0:00 Ecco, è partita. Ok. Allora, sì, buongiorno a tutti. Io sono la dottoressa Leone, sono una neurofisiologa e mi occupo dello studio della diagnostica del dolore neuropatico al Dipartimento di Neuroscienze Umane alla Sapienza. Allora, eh affrontiamo un po' quali sono le metodiche che il neurofisiologo e il neurologo hanno a disposizione quando devono fare diagnosi di dolore neuropatico. Partiamo, per semplicità da una definizione. Voi sapete che esistono delle definizioni standardizzate definite dalle associazioni internazionali per lo studio del dolore e dolore è definito come una
0:48 unleasentory and emotional experience che è associata con quindi un'esperienza sensoriale emozionale associata con o che assomiglia a quella di un danno tissutale inatto o potenziale. Questa è la definizione del dolore. Il dolore neuropatico invece è definito come la il dolore in risposta a una lesione o a una patologia del sistema somatosensoriale. Quindi per avere un dolore di tipo neuropatico noi dobbiamo avere una lesione lungo la via del sistema somatosensoriale. Come ci rapportiamo a un paziente che si presenta con sospetto dolore neuropatico? Qual è la prima cosa che facciamo? Come
1:35 sempre, la prima cosa che facciamo è quella di indagare la storia del paziente, quindi il primo è è un approccio sicuramente anamnestico. Chiediamo al paziente dove ha dolore. È estremamente importante che la distribuzione del dolore abbia una sia neuroanatomicamente plausibile, perché se il paziente riporta e poi vediamo che ci sono anche delle eccezioni di dolore a macchia di leopardo, però se per esempio noi sospettiamo un dolore triginale ma il paziente lamenta dolore al di fuori del territorio del sistema trigeminale, ci dobbiamo porre il sospetto se si tratti o meno pieno di dolore neuropatico. Dobbiamo stare molto attenti al fatto che ci sia una
2:21 distribuzione neuroanatomicamente plausibile e che ci sia una storia suggestiva di una patologia o una lesione rilevante che possa avere interessato il sistema somatosensoriale. Se queste condizioni non sono presenti è la abbastanza improbabile che si tratti di dolore neuropatico. Se invece sono presenti, allora parliamo di dolore neuropatico possibile. A questo punto abbiamo bisogno di test di conferma. I test di conferma sono un esame obiettivo che ci permetta di valutare se sono presenti segni positivi o negativi nel territorio eh di distribuzione di questo dolore.
3:07 Per segni positivi e negativi che cosa intendiamo? intendiamo la presenza per quanto riguarda i segni negativi di ipoestesia o ipoalgesia, quindi ridotta sensibilità sia al tocco che in particolare all'aghino con interessamento del sistema nocciettivo. Segni positivi invece sono fenomeni iper di iperalgesia, quindi un'aumentata percezione di dolore, di iperestesia o parestesia più comunemente, quindi fenomeni tipo formicoli, punturine di spillo o addirittura fenomeni allodinici. Che cos'è l'allodinia? è un dolore in risposta ad uno stimolo che normalmente non dovrebbe essere
3:53 doloroso. Questo, per esempio, capita molto di frequente nel dolore neuropatico. Ad esempio, una forma comune è il la neuropatia diabetica. che i pazienti con neuropatia diabetica frequentemente hanno dolore ai piedi e quello che lamentano è eh mi danno così fastidio che non riesco a stare sotto alle lenzuola perché come mi tocca il lenzuolo mi fanno male i piedi. Quello è un fenomeno alludinico. Normalmente ovviamente il tocco delle lenzuola non dovrebbe essere doloroso, invece in questo caso lo è. In questo caso, se noi abbiamo eh test di conferma perché l'esame obiettivo neurologico è effettivamente suggestivo e sono presenti i segni e sintomi clinici,
4:39 allora avremmo bisogno di un test di conferma e il test di conferma è un test strumentale diagnostico che ci permette di definire se effettivamente c'è stato un danno oggettivo del sistema somatosensoriale. Se è presente una sola di queste due condizioni, avremo un dolore neuropatico probabile. Se invece sono presente entrambe, allora avremo definitivamente la diagnosi di dolore neuropatico. abbiamo a disposizione per aiutarci sicuramente nello screening dei pazienti e valutare effettivamente la probabilità che questi pazienti abbiano dolore neuropatico degli screening tools, dei questionari validati che sono
5:25 estremamente utili per orientarci circa la natura neuropatica del dolore. Ne esiste più di uno. Tra questi io vi ho segnalato il DN4 che è la Dor Neuropatican Catestion che è stato disegnato dai francesi e sono sostanzialmente quattro domande che vengono poste al paziente che ci permettono di con buona approssimazione, come vedete, ha una sensibilità dell'83% e una specificità del quasi il 90% di definire se effettivamente quel dolore è di natura neuropatica oppure no. L'altro ehm questionario eh largamente utilizzato, diciamo che il
6:10 DN4 è molto utilizzato in ambito neurologico, mentre il pain detect è più diffuso. è uno strumento che viene utilizzato anche in diverse altre aree, in particolare in anestesia e anche il Pain Detect è un estremamente valido come strumento, è più leggermente più impegnativo, un po' più lungo da somministrare al paziente, ma altrettanto sensibile. Allora, abbiamo detto che facevamo per prima cosa raccoglievamo la storia del paziente, valutavamo se effettivamente la distribuzione era neuroanatomicamente plausibile, c'era una storia clinica che fosse suggestiva e dopodiché andavamo a fare un esame obiettivo neurologico.
6:56 Abbiamo già detto quali sono i segni negativi che ci definiscono una perdita di funzione, quali sono i segni positivi che invece ci definiscono un aumento di funzione. Ehm, vi faccio vedere in questa immagine la che cosa si intende per distribuzione neuroanatomicamente plausibile. Voi vedete che ci può essere l'interessamento di un singolo nervo, come nella mononeuropatia, di un intero plesso, nell nel caso ci fosse una plessopatia, oppure un interessamento dermatomerico o multidermatomerico, come succede per esempio nell'Erpes Zoster, oppure una distribuzione a calze a guanto, come avviene nelle neuropatie, una distribuzione dal livello in giù nel
7:42 caso di sofferenze spinali e poi Poi ci sono delle dei delle aree di confine in cui effettivamente definire la [Musica] compatibilità neuroanatomica risulta più difficile, come per esempio la fibromialgia. La fibromialgia è una malattia caratterizzata da dolore. Il dolore non ha una distribuzione neuroanatomicamente plausibile ed effettivamente è ad oggi considerata una patologia di confine tra la neurologia, la reumatologia e non è chiaro se il dolore nella fibromialgia sia effettivamente un dolore di natura neuropatica. Però quando io vi dico valutate se è neuroanatomicamente
8:28 compatibile, tenete anche in considerazione che ci sono delle condizioni di confine, così come la fibromialgia, anche la ehm neuropatia delle piccole fibre a distribuzione più prossimale. Anche in quel caso non avrete una distribuzione molto chiara che l'interessamento del nervo oppure del plesso oppure del dermatomero, ma più diffusa. Diciamo che deve servire per orientarvi, ma non è in assoluto un criterio esclusivo. Questi li abbiamo già detti quali sono. Quindi, una volta che abbiamo valutato neurologicamente dal punto di vista dell'esame obiettivo neurologico il nostro paziente, passiamo ad un livello più sofisticato che è il quantitative
9:15 sensory testing. Il quantitative sensory testing in realtà non è altro che un'estensione dell'esame obiettivo neurologico. Noi volevamo valutare il nostro paziente, avere un chiaro profilo sensoriale di quali fossero l'interessamento delle fibre di grosso e piccolo calibro eh somatosensoriali. Lo abbiamo fatto in maniera più grossolana con l'esame obiettivo e ora lo facciamo in maniera più selettiva e sofisticata con il con un test quantitativo. È un test che è stato disegnato da un gruppo dal gruppo tedesco e non fa altro che valutare quello che è stato valutato
10:02 all'esame obiettivo neurologico, ma lo fa in maniera quantitativa. utilizza sonde graduate che ci permettono di definire in maniera quantitativa qual è la eh percezione per quella determinata sensibilità per quel paziente e questo ha il grosso privilegio di permetterci di poter seguire il nostro paziente nel tempo. Più nel dettaglio, quello che valuta il quantitative sensory testing consta di 13 item che ci definiscono un in maniera molto comprensiva il profilo sensoriale del paziente. Andremo a valutare le soglie termiche al caldo e al freddo e le sole al caldo e al freddo doloroso. andremo a valutare la sensibilità al
10:49 dolore meccanico, al pimprick, sia valutato con degli aghini graduati che mi permettono di definire chiaramente qual è la soglia di quel paziente, sia valutandone anche il il rating, quindi una misura della del effettivamente della sua della meccanical pain sensitivity del paziente, sia il fenomeno del wind up, il fenomeno della somma temporale, che anche questo eh fa parte di uno degli item che ci permettono di avere delle informazioni su un coinvol dei fenomeni di plasticità più centrale. Andremo poi a valutare la pressure pain threshold, la soglia al
11:35 dolore, alla pressione, la vibrazione ovviamente con il diapason, anche in questo caso graduato, e andremo a valutare la sensibilità al toccellini di fon fry che non sono altro che dei cappellini di nylon graduati che ci permettono sia di valutare il percepito tattile e anche di quantificarlo. E infine la allodineia meccanica che verrà valutata con dei pennellini e dei cotton fioc. Una volta che io ho effettuato l'intera batteria di test del quantitative sensory testing, avrò otterrò il profilo sensoriale del paziente in maniera standardizzata. In la cosa estremamente utile di questo
12:23 profilo sensoriale è che può essere confrontato con dei normativi di riferimento. Esiste un intervallo all'interno dei quale noi ci aspettiamo che ricadano tutti i valori e i valori al di fuori di quell'intervallo ci definiscono se in quel paziente noi abbiamo avuto un aumento di funzione se stanno al di sopra o una perdita di funzione. Inoltre abbiamo ho già detto che essendo uno studio quantitativo molto specifico ci permette di seguire il nostro paziente nel tempo e non di dire soltanto il paziente ha ipopallestesia, cioè sente poco la vibrazione, ma di quantificare quanto poco sente la
13:08 vibrazione e poter seguire se nel tempo il nostro paziente è migliorato o peggiorato. Quindi, primo step abbiamo detto esame obiettivo neurologico. Secondo step più raffinato, fare un esame più sofisticato della valutazione delle soglie sensitive che è il quantitative sensory testing. Ora invece andiamo a vedere più nel dettaglio quali sono le metodiche di diagnostica strumentale che ci permettono di studiare il sistema somatosensoriale in generale con ovviamente un focus sulle fibre di piccolo calibro che ci interessano maggiormente perché maggiormente coinvolte nel l'informazione nocciettiva. Vabbè, questo è solo per ricordarvi a grandi linee qual è il
13:57 sensory pathway, qual è la via somatoensoriale. Voi sapete che eh abbiamo un'attivazione a livello periferico delle fibre sia di grosso calibro che sono le abeta che trasportano prevalentemente la sensibilità tattile e poi di fibre via più piccole che sono le fibre A delta debolmente mielinizzate e le fibre C invece sono mieliniche. Eh, negli ultimi anni la teoria della specificità che diceva che le fibre a beta trasportavano la sensibilità tattile, le A delta la sensibilità puntoria, le C la sensibilità termica enociettiva, si è un po' eh ridimensionata perché si è visto che in realtà c'è più
14:42 promiscuità di quanto non ci si aspettasse. esistono delle fibre che trasportano il dolore che sono estremamente veloci nel range di attivazione delle fibre a beta, così come ci sono delle delle informazioni tattili che possono essere trasferite anche in maniera più lenta, quindi non sono così specifiche, però per semplicità ancora oggi si definiscono in questo modo e opinione comune che gran parte dell'informazione nocciettiva venga trasferita dalle fibre AD, dalle fibre C. Ehm, qual è il problema? Voi sapete che eh normalmente nella diagnostica strumentale il neurologo eh nel sospetto di una neuropatia fa un esame della
15:30 conduzione nervosa, un'elettroneurografia. Che cosa facciamo noi con l'esame elettroneurografico? Utilizziamo una simulazione elettrica, genericamente sopra soglia, abbondantemente sopra soglia. Che cosa succede se noi eh facciamo una simulazione elettrica sopra soglia? che noi attiviamo in maniera non selettiva tutte le fibre e quello che riusciamo a registrare è il potenziale d'azione generato dalle fibre di di calibro più grande. L'informazione invece delle fibre di piccolo calibro si perde. Quindi c'è un grosso problema di selettività. Se con la simulazione elettrica noi non riusciamo a ad attivare selettivamente
16:18 le fibre di piccolo calibro, come possiamo ovviare a questo problema per cercare di ottenere informazioni anche delle f sulle fibre più piccole? Perché a me sì interessa dire che un paziente ha effettivamente una neuropatia sonale perché ha una riduzione del potenziale d'azione del nervo surale a livello periferico, ma non so dire qual è il coinvolgimento del suo sistema nocciettivo perché non ho potuto studiare in maniera selettiva le fibre di piccolo calibro. Esistono più di un sistema per ovviare alla non selettività della stimolazione elettrica. Sono stati negli anni disegnati diversi tipi di stimolazione. Ehm,
17:04 volevo farvele vedere prima, poi ci torniamo. Esistono diversi tipi di stimolazione. La stimolazione eh ad elettrodo ehm però più selettivo. È pur sempre una stimolazione elettrica, però come vedete sono degli elettrodi particolari che sfruttano di dei diversi fenomeni fisici. In un caso è banalmente la stimolazione intradermica ad aghino. Nel caso dell'elettrodo micropattern invece è proprio la disposizione in parallelo eh che ci permette in in ogni caso l'obiettivo di tutti questi elettrod, indipendentemente da come siano stati disegnati, è quello di far rimanere eh la stimolazione elettrica il più
17:50 superficiale possibile. Tornando all'immagine di prima, voi vedete che con la simulazione elettrica normale noi abbiamo un'attivazione fino al derma e qui attiviamo tutto, ovviamente con anche i recettori corpuscolati. Se noi vogliamo attivare solo le terminazioni libere, la strategia è quella di rimanere il più possibile superficiali. Tutti gli elettrodi che vi ho fatto vedere intradermici a microprattern file parallele ci permettono di far di mantenere la nostra stimolazione elettrica molto più superficiale e quindi non non possiamo dire di essere al 100% selettivi per attivare soltanto le terminazioni libere, ma abbiamo una
18:37 buona percentuale di selettività. Un'altra tecnica che vedete qua, che è anche oggettivamente la più utilizzata, è la stimolazione laser per irradiazione. Se noi irradiamo la cute riusciamo a far mantenere eh la stimolazione nella regione più superficiale e anche in questo caso abbiamo con buona approssimazione un'attivazione quasi selettiva delle fibre di piccolo calibro. Perché ci interessa attivare quasi selettivamente le fibre di piccolo calibro? per avere informazioni sul sistema nocciicettivo. Il problema però è che noi non riusciamo a registrarle a livello periferico, come avviene con la stimolazione del tronco
19:23 nervoso nell'elettroneurografia in cui noi stimoliamo tutta la fibra in maniera sovramassimale, possiamo andare a registrare il potenziale d'azione che si genera in nelle in vicinanza a una brevissima distanza. Utilizzando questo tipo di stimolazioni, noi attiviamo la fibra a livello recettoriale, quindi il potenziale d'azione che generiamo noi non riusciamo a registrarlo a livello periferico con degli elettrodi di superficie. Lo potremmo fare con uno studio microneurografico che però è invasivo. E allora che cosa facciamo? Facciamo una stimolazione a livello periferico e andiamo a registrare il potenziale evocato. Immagino che voi sappiate che cos'è un potenziale vocato.
20:08 il ci permette di potenzialmente registrare quello che avviene a livello dello scalpo in risposta a una qualunque stimolazione, purché questa stimolazione sia sufficientemente fasica e sincrona, in modo da attivare in maniera fasica e sincrona anche eh le cellule allo scalpo, i neuroni allo scalpo, come vedete e come avrete come già saprete Vedete, esistono i potenziali somatosensoriali, potenziali evocati visivi, potenziali evocati acustici e i potenziali evocati motori. Esistono anche i potenziali evocati che ci permettono di definire il la stimolazione nocciettiva. Io, come vi ho fatto
20:56 vedere, con degli elettrodicustomizzati o con la simulazione laser, posso quasi selettivamente attivare le fibre di piccolo calibro a livello periferico e registrare il segnale che si genera a livello dello scalpo. A questo punto la domanda è: "Ma dove si genera il segnale a livello dello scalpo quando parliamo di attivazione del sistema nocciettivo? Perché se noi attiviamo l'area, la facciamo una simulazione visiva, ovviamente noi sappiamo che andremo a cercarci quel segnale a livello dello scalpo nell'area visiva, quindi andremo a cercarlo in regione occipitale. Se attiviamo la fibra nervosa con simulazione elettrica, andremo a cercare
21:44 quel segnale che è quello del potenziale evocato sommatosensoriale nell'area parietale, nell'area sommatosensoriale primaria e secondaria. Ma se noi attiviamo quasi selettivamente sistema nocciettivo, dove lo andiamo a cercare sto segnale? E questo è un tema perché fino a qualche tempo fa si parlava di pain matrix, della matrice del dolore, che oggi è un concetto abbastanza superato, perché noi sappiamo che non c'è una pain matrix, che ci sono più strutture eh che collaborano per definire il percepito doloroso. Il percepito doloroso avviene a più livelli. avviene a livello talamico, a livello insulare, interessa sicuramente anche l'area
22:31 somatosensoriale primaria e secondaria, ma in misura minore rispetto all'attivazione elettrica delle fibre di grosso calibro e poi sicuramente assume un'accezione anche emozionale per l'attivazione di strutture più profonde del sistema limbico come il cingolo anteriore. Quindi, sostanzialmente, queste sono le aree a livello dello scalpo che si attivano in risposta ad uno stimolo doloroso e per andare a registrarle a livello dello scalpo, anche in questo caso non riusciamo ad essere particolarmente selettivi. Quindi quello che riusciamo a vedere è un segnale di vertice che è generato dalle strutture più profonde,
23:16 però questo ci permette comunque di avere delle informazioni oggettive riproducibili circa l'integrità del sistema nocciettivo. Allora, questi qua sono gli elettrodi, li abbiamo già visti. Ora, sempre nell'ordine delle fibre di piccolo calibro, abbiamo visto che noi possiamo provare ad attivare quasi selettivamente le terminazioni libere con uno stimolo che il paziente o il soggetto in esame percepisce come noicettivo. Esiste ovviamente la possibilità di attivare queste fibre di piccolo calibro che trasferiscono anche l'informazione di caldo e di freddo con una simulazione termica. Eh, anzi sono ancora più datati e
24:02 esistono da ancor più tempo i contact i potenziali evocati da contatto con una sonda termica che genera calore. è abbastanza semplice in termini meccanicistici quella di riuscire ad ottenere uno stimolo fasico sincrono e ripetitivo eh sufficientemente rapido eh per una sonda che si riscalda e ci attiva i recettori periferici deputati al calore e noi riusciamo a registrare a livello dello scalpo un chiaro segnale di vertice più complessa è invece la questione dell'attivazione del recettori
24:49 per il freddo, perché perché è molto più difficile riuscire ad ottenere uno stimolo sincrono, fasico e rapido ehm con una sonda che si raffredda sufficientemente rapidamente. Nell'ultimo periodo sono stati sviluppati dei sistemi piuttosto sofisticati che ci permettono effettivamente non solo di scaldare, ma anche di raffreddare molto rapidamente la cute e quindi di ottenere uno stimolo sufficientemente rapido e sincrono da generare un potenziale evocato. Quindi noi possiamo sia registrare i potenziali evocati da stimolazione termica al calore che da freddo.
25:35 Che cos'altro è possibile? Perché prima vi dicevo virtualmente è possibile qualunque tipo di stimolazione purché io riesca a ehm renderla sufficientemente sincrona. è possibile anche attivare eh fare una stimolazione cutanea con un aghino. Ovviamente la stimolazione eh ad aghino diventerà più riproducibile, più facilmente registrabile allo scalpo, tanto più questa sarà sincrona e eh controllata. Infatti esistono eh esiste questa stimolazione ad ago un aghino calibrato eh controllato da robot che ci permette agilmente, più o meno agilmente, di studiare il potenziale evocato da stimolazione al laghino meccanico.
26:23 Abbiamo detto anche che uno dei sistemi maggiormente utilizzati nella diagnostica neurofisiologica, anche perché quello che è oggettivamente più reproducibile è la simulazione laser. La simulazione laser, a differenza di tutte le altre, ha il grande pregio di essere contactless, cioè io non devo entrare in contatto con la cute del paziente perché l'attivazione avviene per irradiazione e questo mi permette di escludere una grossa quota di promiscuità, di attivazione che nel momento in cui io appoggio una sonda inevitabilmente attivo anche dei recettori, delle fibre di grosso calibro. Invece l'irradiazione mi permette,
27:10 senza sfiorare il paziente, di attivare quasi selettivamente le sue terminazioni libere a livello periferico. è piuttosto agevole ottenere un segnale da stimolazione laser che anche in questo caso, come vi ho fatto, vi ho già detto prima, eh verrà generato da più aree a livello della corteccia cerebrale e quindi verrà registrato maggiormente a livello del vertice. Quali benefici ha l'utilizzo eh del laser? abbiamo già detto che è l'assenza di contatto, quindi ritenuto essere uno dei sistemi più selettivi per attivare il sistema nocciettivo. È molto maneggevole, eh ci può essere
27:55 virtualmente applicato in qualunque regione corporea. Io riesco a registrare segnali da eh potenzialmente qualunque area. mi fornisce informazioni sicuramente riproducibili per quanto riguarda le fibre debolmente mielinizzate, perché sono sufficientemente rapide da raggiungere lo scalpo e permettermi di avere un volley afferente che è abbastanza sincrono e quindi si mi permette di ottenere con più stimoli ripetitivi una con buona un'approssimazione, un segnale riproducibile. Per quanto riguarda invece le fibre
28:40 amieliniche, queste eh hanno una velocità di conduzione che è molto più lenta rispetto alle fibre debolmente mielinizzate. Siamo nell'ordine di 1 m/s, seconds, quindi estremamente lenti. Eh, che cosa succede in questo caso? che il volley afferente che io ho generato in periferia si disperde più facilmente lungo il tragitto e non riesce ad arrivare in maniera sincrona, ad attivare in maniera sincrona lo scalpo. Quindi è molto difficile, se non quasi impossibile, registrare dei segnali da fibre amieliniche se la stimolazione è molto lontana dalla sede di registrazione. Quindi, se io provo a
29:26 stimolare il piede o la mano, io difficilmente riuscirò a vedere un segnale. È possibile invece vedere un segnale se stimolo il volto, perché la via che deve essere attraversata è molto breve, quindi genero il mio volley afferente in periferia e questo rapidamente raggiunge lo scalpo, io riesco a registrare un segnale relativamente riproducibile. Esistono poi diverse tecniche per cercare di ottenere comunque un segnale da fibra C, anche da simulazione periferica, ma in questo contesto io ve le sconsiglio, cioè sono tecniche più avanzate e che magari vengono usate in ambito di ricerca che consistono nel bloccare le fibre a delta, fare un
30:11 blocco selettivo delle fibre mieliniche oppure usare altri parametri di stimolazione che mi permettano di ottenere un segnale anche da simulazione più periferica. Diciamo che nella pratica clinica e nella diagnostica questo non viene utilizzato perché non è assolutamente affidabile come metodica, quindi ci fidiamo del potenziale bocato laser se stiamo parlando di fibre debolmente miedinizzate. Che utilità clinica hanno questi potenziali evocati? E nello specifico vediamo la eh utilità clinica dei potenziali evocati laser. Ehm è stata confrontata in uno studio del 2018
30:58 con un buon numero di pazienti in eh nel nella sua utilità nel diagnosi della neuropatia delle piccole fibre. Voi sapete che le neuropatie eh sono di diverso tipo. Ovviamente non ci mettiamo adesso a eh rifare una lezione sulla tipologia di neuropatie, ma possono interessare eh in maniera eh semplicemente maggiormente delle fibre piuttosto che le delle altre oppure selettivamente delle fibre piuttosto che delle altre. vengono distinte in maniera grossolana in neuropatie delle grosse fibre, neuropatie miste e neuropatie delle piccole fibre. Quelli più difficili da diagnosticare sono le
31:45 neuropatie delle piccole fibre, perché, come abbiamo visto prima, non mi basta l'utilizzo dell'esame elettroneurografico che verosimilmente verrà negativo perché nella neuropatia delle piccole fibre pura, io le grosse fibre le ho risparmiate, quindi farò uno studio della conduzione nervosa e vedrò la conservazione del potenziale d'azione sensitivo. Allora, come faccio la diagnosi? Il go standard per la diagnosi è ad oggi sono un insieme di criteri tra cui la biopsia di cute che ci permette di prelevare, dopo lo vediamo bene, un frustolino di cute e di contare le fibre nervose a livello periferico. La biopsia di cute, in associazione alla
32:31 presenza di sintomi clinici, è sufficiente per fare la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre, ma noi potremmo potenzialmente fare la stessa diagnosi utilizzando i potenziali evocati. Per quanto riguarda i potenziali evocati laser, si è visto che avevano una sensibilità e una specificità molto alta e che quindi potevano essere utilizzati eh con buona riproducibilità nella diagnosi della neuropatia delle piccole fibre. Che cosa si è visto? Il nostro gruppo per anni ha studiato l'associazione tra l'alterazione selettiva di gruppi di fibre e la tipologia di dolore manifestata dal paziente, perché il dolore neuropatico ha diverse
33:17 manifestazioni. Il vostro paziente può venire da voi e presentarsi con dolori molto differenti. Esistono il dolore bruciante urente che solitamente è continuo. Esiste il dolore parossistico che invece è un dolore lancinante, spesso a caratteristiche di scosta elettrica. Esiste il dolore provocato, che è quello che abbiamo visto prima, che può essere un dolore provocato da stimolazione normalmente dolorosa, quindi un'iperalgesia, oppure un dolore provocato da una stimulazione non normalmente dolorosa, che è l'allodinia. Tutti questi dolori hanno verosimilmente meccanismi patogenetici diversi, interessano diversamente il sistema somatosensoriale e quindi risulteranno diversamente alla
34:06 allo studio strumentale diagnostico. Per esempio, si è visto che il dolore bruciante urente è maggiormente associato a un'alterazione selettiva del sistema nocciettivo che viene rilevata con lo studio dei potenziali evocati laser. Tanto più erano alterati i potenziali bocati laser, tanto più frequentemente i pazienti avevano effettivamente un dolore di tipo bruciante, quindi è estremamente utile anche per dare delle informazioni da un punto di vista meccanicistico su qual è il verosimile meccanismo patogenetico del dolore in quel determinato paziente. sempre a livello di utilità clinica, ci permettono di studiare anche il tratto
34:52 spinotalamico, perché io do uno stimolo nocciettivo in periferia e lo registro allo scalpo e questo mi dà un'informazione circa l'integrità di tutto il mio tratto spinotalamico. Questo mi è utile se voglio studiare patologie che hanno un interessamento del tratto spinotalamico, come può succedere nella sindrome di Wallenberg, nella siringomielia, oppure in pazienti, per esempio, con dolore talamico. In tutti questi casi è utile l'utilizzo dei potenziali evocati perché mi permettono effettivamente di vedere sicuramente un'alterazione unilaterale, cioè se il paziente ha una
35:38 sospetta sindrome di Wallenberg oppure un dolore talamico unilaterale, per me sarà molto facile fare il confronto con il lato controllaterale, effettivamente vedere la differenza. Esiste comunque anche la possibilità di confrontare con normativi di riferimento e vedere effettivamente l'alterazione anche in assoluto in questi pazienti. Sono stati utilizzati nello studio del dolore i potenziali evocati, non soltanto per banalmente dare un'informazione sull'integrità del sistema del tratto spinotalamico e del sistema nocciettivo, ma si sono spinti anche un po' oltre nel provare a studiare fenomeni più centrali. Eh, abbiamo detto
36:26 prima che esistono diverse tipologie di dolore e anche diversi meccanismi di dolore che le determinano e uno dei meccanismi che è sovente chiamato in causa è il fenomeno della sensitizzazione di tipo centrale dove si sospetta che ci siano dei meccanismi di plasticità, in particolare a livello spinale, eh che mi definiscono un uno stato di dolore cronico e più diffuso. Per studiare questo tipo di meccanismi sono state utilizzate delle tecniche con l'utilizzo dei potenziali evocati, in particolare dei potenziali evocati laser, ed è stato studiato il fenomeno dell'abitudine. Eh, quando io evoco un potenziale
37:13 evocato con una stimolazione dolorosa, la prima volta che lo sento il paziente o il soggetto sotto esame ha uno scatto perché ovviamente è una cosa nuova, quindi sente il lo stimolo doloroso e ha un fenomeno di arausal perché si attiva perché è una cosa che è potenzialmente nociva per il suo corpo. Questo succede la prima volta. già la seconda volta che gli faccio sentire lo stimolo, c'è meno arausal perché il paziente dice "Ah no, vabbè, adesso già lo conosco, ho capito che non mi ucciderà", quindi sono meno attento a questo tipo di stimolo. Eh quello che si è osservato con i potenziali evocati da stimolazione
37:58 nocciettiva è che una grossa componente che li definisce è sicuramente la salienza che il nostro cervello attribuisce a quello stimolo. Ma quanto è saliente? Quanto si discosta dal rumore di fondo? Voi capite bene che per uno stimolo nocciettivo la slienza è un fenomeno estremamente rilevante e che conta molto nel definire l'ampiezza del nostro potenziale. Non solo, io posso controllare in qualche modo eh quanto quello stimolo è effettivamente rilevante con l'attenzione. Se io presto attenzione costantemente a quello stimolo, il mio potenziale sarà
38:44 più grande. Se io invece mi distraggo perché dopo un po' ho deciso che non è più particolarmente rilevante per me, il potenziale sarà più piccolo. Quindi che cosa succede? Se io stimolo ripetutamente lo stesso soggetto con una simulazione no cicettiva nella stessa regione corporea, il primo segnale sarà gigante perché sarà dettato dalla rausal e da enormi fenomeni di salienza e di attenzione. Il secondo lo sarà un po' meno e così via. Quindi che cosa succede? che dopo un po' va incontro questo potenziale ad abitudine. Il mio cervello si abitua sia a livello periferico che a livello centrale e il potenziale che io registro allo scalpo diventa sempre più piccolo. Questo
39:31 succede fisiologicamente. Esistono però delle condizioni e si è ipotizzato che possano dipendere appunto da fenomeni di plasticità centrale in cui questo non avviene. il mio sistema non va incontro ad abitudine. Questo è stato dimostrato sicuramente, per esempio, nell'emicrania o nei pazienti fibromialgici. Entrambe le condizioni sono state sono annoverate tra ehm condizioni che rappresentano fenomeni di sensitizzazione di tipo centrale e in entrambe le condizioni si è visto un abbattimento del fenomeno dell'abitudine. Cioè il mio sistema non va incontro alla fisiologica abitudine,
40:17 non si adatta a quello stimolo. Quindi i potenziali possono essere utili anche per studiare fenomeni più centrali. Questo qua lo salterei perché è meno relativo ehm al dolore neuropatico di per sé. E eh vi farei vedere invece come eh ci sono dei fattori che ovviamente influenzano questi potenziali. Una è sicuramente l'età. Con l'aumentare dell'età il numero di recettori a livello periferico si riduce e si riduce anche l'ampiezza dei miei potenziali che non dipende soltanto dalla riduzione periferica, ma anche da fenomeni centrali. Ovviamente c'è una progressiva perdita eh di connessioni e quindi il mio potenziale ehvo allo scalpo si
41:06 riduce eh mano a mano che si procede con l'età. Ovviamente tutti i farmaci che agiscono in qualche modo sul ehm sistema nocciettivo e che sono in grado di eh dare al soggetto un'analgesia, comunque una riduzione del percepito doloroso, sono in grado di ridurre il potenziale evocato da simulazione nocciettiva che è stato infatti largamente utilizzato per studiare l'efficacia farmacologica. Quindi, quando noi vogliamo utilizzarli a scopo clinico, diagnostico o di ricerca, dobbiamo sempre tenere in considerazione che ci sono diverse variabili che le influenzano. Abbiamo detto l'attenzione, la salienza,
41:51 l'abitudine, l'età, l'utilizzo di farmaci. Sono tutte condizioni che possono essere controllate purché il setting sperimentale sia eh costruito tenendone conto. Sempre rimanendo nell'ambito delle fibre di piccolo calibro, ehm andiamo a vedere un'altra metodica che non è una metodica ovviamente elettrofisiologica, è una metodica morfometrica. Abbiamo già anticipato prima che io posso studiare le fibre di piccolo calibro andando a prelevare un piccolo frustolino di cute. Abbiamo visto prima come le terminazioni libere periferiche si distribuiscano a livello epidermico e
42:39 siano estremamente superficiali. Quindi, se io eh prelevo un piccolo pezzettino di cute, lo vado a marcare con dei marcatori panneuronali che mi permettano di mettere in evidenza, in generale tutte le fibre, potrò andare proprio a studiare al microscopio ottico o elettronico, dipende da quale tipo di marcatura faccio, quante effettivamente sono le fibre che superano la giunzione dermoepidermica. E quelle sono considerate, ovviamente terminazioni libere delle fibre di piccolo calibro. Come vedete, in un soggetto normale tutte le freccine nere indicano quante fibre hanno superato la giunzione dermoepidermica.
43:25 Nel paziente che ha la neuropatia delle piccole fibre con sofferenza eh selettiva di quelle delle fibre di piccolo calibro, vedete che la conta è estremamente ridotta. Addirittura noi vediamo dei pazienti in cui quando la neuropatia è grave proprio non ci sono più fibre che superano la giunzione dermaepidermica e quindi questo è stato per anni considerato il goal standard per la diagnosi delle neuropatia delle piccole fibre, ma poi si è visto che non era così specifico perché io potevo vedere una riduzione delle fibre a livello intraepidermico anche in condizioni che non erano strettamente legate alla neuropatia
44:10 delle piccole fibre o a forme di dolore neuropatico. si sono viste, per esempio, nel Parkinson, per esempio, nella sclerosi laterale amiotrofica, tutte condizioni che davano una sofferenza anche periferica del sistema nervoso, ma che non era strettamente una neuropatia delle piccole fibre, per cui si è eh smesso di fare diagnosi di neuropatia delle piccole fibre basandosi soltanto sul reperto di biopsia di cute e si è stabilito che non è sufficiente, deve essere presente sia l'alterazione morfometrica o funzionale studiata con il quantitative sensory testing che vi ho fatto vedere prima, ma sempre in associazione con sintomi clinici che siano suggestivi. Il
44:57 paziente deve lamentare segni e sintomi che ci inducano a credere che quel paziente ha effettivamente una neuropatia delle piccole fibre, altrimenti non possiamo fare la diagnosi basandoci soltanto sulla biopsia di cute. Questo è per farvi vedere che ci sono eh diverse tecniche. quella che vi ho fatto vedere prima, le l'indagine istologica, eh, che è la stessa che vedete qua a destra. Questa invece è un'analisi in immunofluorescenza in cui le la marcatura avviene in immunofluorescenza che è anche più iconografica oltre che volendo più semplice anche da evidenziare. Quelle che vedete in verde sono le fibre che superano la giunzione dermaepidermica che invece è quella riga rossa, e si studiano molto facilmente.
45:46 Quindi, se noi vogliamo riassumere quali sono le metodiche che mi permettono di studiare le fibre di piccolo calibro, abbiamo visto i potenziali evocati laser, i potenziali evocati da contatto per simulazione termica, i potenziali evocati elettrici con degli elettrodi dedicati, il quantitative sensory testing e la biopsia di cute. Tutte questi sono strumenti che mi permettono di evidenziare un danno delle fibre di piccolo calibro. Tutti queste metodiche hanno dei vantaggi e degli svantaggi. La cosa che maggiormente funziona in diagnostica è la combinazione di più di un test.
46:31 Ovviamente se questo è possibile, cioè io non mi posso limitare a fare la biopsia di cute, a dire che quel paziente ha la neuropatia delle piccole fibre. sarebbe opportuno combinare la valutazione morfometrica con una valutazione funzionale. Quindi è sempre utile utilizzare più di uno strumento. Ovviamente questo eh ha dei costi in termini sia di tempo che nel ovviamente nel migliore dei mondi possibili. Se io mi interfaccio con un paziente con dolore neuropatico, ho a disposizione la strumentazione necessaria per studiarlo e anche tutto il tempo del mondo per poter fare un'indagine accurata. Se io devo fare la
47:17 diagnosi in un quarto d'ora, ovviamente è diventa tutto molto più difficile. Abbiamo parlato eh volete fare una pausa? C'è qualcuno che vuole fare una pausa? Per me no, mi state seguendo o avete smesso? No, come volete. Per me possiamo fare una pausa adesso di 10 minuti e poi riprendere perché è un argomento un po' diverso quello della sensizzazione centrale, però come volete voi. Oppure piuttosto finiamo un po' prima. Sì, sì. No, sicuramente finiamo prima. Non parlo per 2 ore, già non ho più voce.
48:06 Vabbè, bevo e vado avanti. Affrontiamo un attimo il tema della sensitizzazione di tipo centrale. Allora, che qual è il problema che ci riguarda in per quanto riguarda il dolore? Il problema è che la maggior parte dei farmaci che noi eh che vengono sviluppati eh sono considerati inadeguati o comunque non sufficientemente adeguati. Se voi guardate questi studi, vi rendete conto che questo che vedete a sinistra è uno studio europeo ehm telefonico in cui è stato chiesto ai pazienti di definire l'efficacia della loro terapia e vedete che più del 64%
48:51 dei pazienti in media in tutta Europa ha detto che la terapia non era abbastanza efficace. Questo perché succede? Questo succede perché noi testiamo i farmaci sull'animale e farmaci che sono estremamente promettenti nell'animale poi invece risultano essere ehm più deludenti quando si passa alla fase umana. E questo perché? Perché gli topi non sono uomini e perché spesso c'è un grosso problema di eh trasferimento cross specie. Come si può eh ovviare al a questo trasferimento cross pesce? identificando
49:39 dei biomarcatori, che è una parola che nell'ultimo periodo è estremamente abusata, perché biomarcatore vuol dire tutto niente. Eh, però è anche in realtà una terminologia per certi aspetti utile. Nello specifico, se noi vogliamo dei biomarcatori oggettivi, significa che sono delle misurazioni oggettive che ci permettano di definire o se quel farmaco ha effettivamente ingaggiato il target terapeutico o se il paziente è se quel determinato marcatore è effettivamente associato a una riduzione del dolore nel paziente. Quindi i marcatori a noi servono molto
50:24 perché sono delle misurazioni oggettive. Se voi ci pensate, il tema del dolore, il problema grosso del dolore è che è molto difficile da misurare perché eh ci limitiamo a ad affidarci a il rating di un paziente, ma il rating di un paziente ha una variabilità impressionante che dipende da un sacco di fattori. Quindi non è che noi possiamo misurare e avere una misurazione oggettiva chiara. Noi ci affidiamo comunque un parametro che rimane pur sempre estremamente soggettivo, con grandissima variabilità interindividuale, perché quel dolore che per me è uno, per un altro è 10 e per un altro ancora è 100. Quindi è anche molto
51:09 difficile fare delle indagini mettendo insieme più misurazioni. Quindi capite che il tema del biomarcatore è un tema essenziale. Motivo per cui io vi ho fatto vedere nella prima parte ho affrontato come possiamo provare a studiare in maniera oggettiva il sistema nocciettivo, ma con il grosso limite che se anche noi studiamo in maniera oggettiva al sistema nocciettivo, non stiamo studiando il dolore perché il dolore è un'altra cosa, è permette è la conseguenza anche emozionale di tutto un'attivazione di sistemi che non è banalmente la noccizione, cioè la noccizione io ho sentito lo spillo. Sì,
51:57 l'ho sentito chiaramente. Quella è noccizione è attivazione del sistema nocciettivo. Il dolore, come voi tutti sapete, è una cosa più complessa. I biomarcatori mantengono una loro validità perché ci permettono di quantificare qualcosa. Se non altro ci permettono di quantificare se c'è un'associazione con il rating del paziente, ci permettono di quantificare se un farmaco ha effettivamente ingaggiato il suo target terapeutico. Se questi biomarcatori sono traducibili dall'uomo all'animale, allora abbiamo aumentiamo di parecchio le possibilità che se studiamo un farmaco nell'animale utilizzando quel biomarcatore, verosimilmente riusciremo a trasferire lo studio nell'uomo.
52:43 Questo per definirvi l'importanza del biomarcatore. Quando parliamo di sensibilizzazione centrale, che è un altro termine, abusatissimo. Come vedete, tra l'altro questa immagine, secondo me è orrenda, però la tutte le volte viene comunque utilizzata anche nella sua bruttezza per far capire quanto sia comunque una terminologia vaga. Voi avrete già tutti sentito parlare di sensizzazione centrale o sensibilizzazione di tipo centrale perché è un cosiddetto meccanismo patogenetico che è stato attribuito a un numero infinito di patologie, dall'endometriosi al disturbo dell'articolazione temporomandibolare, dalla fibromialgia all'ostartrosi,
53:30 l'emicrania, la sindrome del colon irritabile. Sì, sicuramente tutte queste sindromi hanno qualche substrato in comune, però capite voi stessi che è abbastanza riduttivo definirli come fenomeni di sensitizzazione centrale, perché di fatto non è sicuramente soltanto questo che c'è al di sotto. Se noi parliamo di sensitizzazione centrale, la definizione sempre a livello internazionale è quella di un'aumentata risposta dei neuroni deicettivi nel sistema nervoso centrale al alla loro stimolazione normale o sottoglia. Questa è la definizione che dà la IASP di sensitizzazione centrale. Qual è l'unico fenomeno misurabile di
54:17 sensitizzazione centrale? è il fenomeno dell'iperalgesia secondaria che è l'unica, la secondaria iperalgisia manifestazione di aumentato input dei neuroni del sistema nervoso centrale alla loro stimolazione eh normale o sottoslia eh che possa essere effettivamente quantificata perché noi nell'iperalgesia secondaria possiamo studiare sia l'input che l'output dei neuroni spinali e dire che sì, effettivamente si è verificato il fenomeno della sensitizzazione centrale. Che cos'è l'iperalgesia secondaria? Ve lo dico ehm per chiarezza, ma immagino che lo sappiate,
55:04 è il fenomeno dell'aumentata sensibilità alla stimolazione dolorosa in un'area che è adiacente o remota al sito dove è avvenuta ehm il l'insulto. Voi avrete tutti probabilmente provato nella vostra vita un fenomeno di iperalgesia secondaria, perché se io mi do anche una martellata sulla mano, che è un dolore ovviamente di tipo nocciettivo perché eh sto attivando i nocciettori a livello periferico, ehm voi sapete che nell'area limitrofa, a quella dove avete eh indotto, avete stimolato i recettori con la martellata, Voi sentirete una sensazione di aumento
55:53 della sensibilità, cioè mi sfiore e mi fa male, come anche dopo unustione. Io ho eh mi ustiono con il forno e eh avrò nell'area dove mi sono ustionato un'iperalgesia di tipo primario, perché lì sento il dolore aumentato, ma se poi ci fate caso avete anche un'area limitrofa che non è stata interessata direttamente, che comunque è più sensibile. quella è l'area di iperalgesia secondaria. Siccome i non c'è un'attivazione diretta dei recettori periferici, eppure c'è effettivamente un aumento della sensibilità al dolore, è considerata una forma che si definisce a livello centrale e quindi una forma l'unica misurabile di sensitizzazione di
56:39 tipo centrale. Noi a livello sperimentale abbiamo un sacco di modelli sperimentali per indurre fenomeni di iperalgesia secondaria. Abbiamo la capsicina, abbiamo la stimolazione elettrica, abbiamo la stimolazione termica, la stimolazione UV, ce ne sono almeno eh più di una dozzina che ci permettono di indurre a livello sperimentale fenomeni di iperalgesia secondaria, quindi di indurre nel nostro soggetto uno stato temporaneo che ci permetta di studiare eh qual è quali condizioni si verificano. dopo che è stato indotto un fenomeno di iperalgesia secondaria.
57:25 Eh, grazie all'utilizzo di questi modelli sperimentali è stato possibile studiare se effettivamente noi potevamo avere dei marcatori che ci permettessero di definire se oggettivi come quelli che abbiamo visto prima per lo studio del sistema nocciettivo che era lo studio delle piccole fibre. Allora, anche per la sensitizzazione centrale abbiamo detto proviamo a indurre dei modelli di iperalgesia secondaria e vedere se riusciamo a studiarli eh per ehm ottenere delle misurazioni oggettive. Quali erano i candidati strumentali per poter studiare un fenomeno che verosimilmente si stava verificando maggiormente a livello spinale? Sicuramente il riflesso R3. Non so se
58:11 siete familiari con il riflesso R3, ma il riflesso R3 non è altro che il riflesso di evitamento. Se eh voi ehm prendete contatto con il piede su una superficie che è calda, bruciante o su una roccia che è particolarmente appuntita, immediatamente avete lo stimolo a ritirare il piede e ad allontanarlo dalla sede eh che ha prodotto l'attivazione del sistema nocciettivo. E questo è un fenomeno che è banalmente un riflesso spinale che si può studiare molto facilmente nella pratica clinica perché è sufficiente dare una stimolazione elettrica sopra soglia ehm a livello, per esempio, del nervo surale e registrare l'attività che
58:58 si attiva a livello del muscolo bicipite femorale, che è quello che poi mi permette di eh tirare indietro la gamba. Io non faccio altro che registrare l'attività elettromiografica. Prima vedo il riflesso e poi vedo l'attività di eh retrazione con attivazione della muscolatura. facilissimo da studiare, mi dà informazioni un po' eh a specifiche eh a livello eh midollare del dal lato di stimolazione, perché come vedete in questa immagine il riflesso attraversa tutto il midollo. Ovviamente l'informazione entra dalle corna dorsali, esce dalle corna anteriori e ha attraversato tutto il midollo. Però se ci fossero effettivamente dei fenomeni
59:44 di iperecitabilità a livello midollare, probabilmente io riuscirei a vederli. Per questo era un buon candidato per studiare se effettivamente eh riuscivamo con i modelli sperimentali di iperalgesia secondaria ad indurre un'iperecitabilità spinale. È stato fatto già in passato. Ci sono un sacco di esperimenti che sono stati fatti per utilizzando l'R3 eh questo tipo di riflesso per studiare l'iperecitabilità spinale. Ed effettivamente quello che si è visto è che sì, è un buon marcatore, non in termini così oggettivi come noi avremmo sperato, cioè non è che l'ampiezza del riflesso è
1:00:30 correlata o aumenta all'aumentare dell'eccitabilità spinale. Questo non avviene. Quello che avviene è che c'è un abbattimento della soglia di attivazione di questo riflesso che è comunque un dato estremamente eh utile perché è comunque un dato quantificabile. Quindi sono stati fatti diversi studi con diversi modelli sperimentali ed è stato visto che in maniera consistente che effettivamente l'induzione di un'iperecitabilità a livello spinale con modelli sperimentali riusciva ad abbattere la soglia di attivazione di questo riflesso e che quindi era un buon marcatore della iperecitabilità spinale. Qual è un altro
1:01:16 possibile candidato per lo studio dell'iperecitabilità spinale? Un'altra risposta che effettivamente viene evocata a livello del midollo spinale che è la componente N13 dei potenziali eh somatosens evocati somatosensoriali. Io ho qua ho una simolazione eh soprasoglia eh del tronco nervoso a livello periferico, quindi super promiscua. non so bene che cosa sto attivando, neanche mi interessa particolarmente perché vengono utilizzati a scopo diagnostico per vedere l'integrità del sistema somatosensoriale in generale. Invece se io utilizzo comunque questo tipo di attivazione che non è affatto selettiva, abbiamo detto perché è un'attivazione
1:02:02 elettrica di tronco nervoso e sopraslia, riesco a registrare un segnale a livello da simulazione ovviamente dell'arto superiore, riesco a registrare un segnale a livello C5 C6 che è un segnale piuttosto riproducibile che con diverse indagini molto sofisticate che sono state fatte nel passato. si è visto che era un segnale che aveva un generatore trasverso che si manteneva in pazienti che avevano lesioni spinali, che quindi era verosimilmente un segnale che veniva generato squisitamente a livello spinale. E un ipotetico generatore di questa risposta
1:02:51 spinale potevano essere i recettori ad ampio i neuroni ad ampio spettro dinamico, i wide dynamic range neurons e che sono neuroni che stanno nel midollo spinale, nelle lamine più profonde e ricevono input eh convergenti da da parte di qualunque tipo di stimolazione sia questa, tattile, dolorifica, termica. le fanno convergere tutte, eh sono un sito di convergenza, quindi ricevono informazioni da più eh eh generatori. Se effettivamente i questi neuroni ad ampio spettro dinamico fossero i generatori della risposta N13 dei potenziali evocati somatosensoriali,
1:03:38 sarebbero sicuramente ehm un buon marcatore di iperecitabilità spinale, perché io se io induco un'iperecitabilità a livello spinale indubbiamente aumento l'eccitabilità dei neuroni ad ampio spettro dinamico. E quello che è stato fatto è stato valutare se effettivamente i modelli sperimentali di sensitizzazione centrale, quelli che abbiamo visto prima che inducevano l'iperalgesia secondaria, erano effettivamente in grado di evidenziare, di definire, di modulare in qualche modo questa risposta inducendo un'iperecitabilità spinale e si è visto che effettivamente lo facevano effettivamente i modelli speriment mentali definiscono un aumento di
1:04:25 ampiezza di questa risposta a livello spinale. Quindi, verosimilmente, questa risposta è generata da neurone ad ampio spettro dinamico e può essere un marcatore di iperecitabilità spinale e quindi di conseguenza anche di sensitizzazione di tipo centrale. Ovviamente questi marcatori che vi ho annoverato che sono il riflesso R3 e il la componente N13 a livello spinale sono utilizzati in ambito di ricerca. eh possono dare dei risultati e potrebbero essere utili in studi di gruppo, ma è chiaro che io non mi aspetto che in un paziente con, per dico per dire, la fibromialgia in cui ha
1:05:11 ipotizzato un meccanismo di sensitizzazione di tipo centrale, io avrò in assoluto un aumento della risposta N13. Sicuramente questo non avviene a livello individuale difficilmente possono essere utilizzati, però a livello di gruppo e come biomarcatori di effettivo engagement del target che può essere utilizzato in farmacologia sono sicuramente estremamente utili. Andiamo rapidamente sugli studi nell'animale in cui si è visto che effettivamente eh venivano generati dai neuroni ad ampio spettro dinamico e questi sono studi nell'umano che dimostrano che effettivamente eh l'induzione di iperalgesia secondaria definiva un aumento di questa risposta.
1:05:58 Quindi sì, possono essere utilizzati come dei biomarcatori eh di fenomeni di iperecitabilità spinale. In ultimo, vi volevo annoverare un altro sistema, un altro metodo di studio sempre di fenomeni di plasticità centrale. Poi abbiamo parlato prima del quantitative sensory testing, che è un metodo per definire il profilo sensoriale del paziente in maniera, diciamo, più selettiva. esistono dei parametri del quantitative sensory testing che vi avevo accennato prima, ci permettono anche di dare delle informazioni più dinamiche, per esempio
1:06:45 il fenomeno della sommazione temporale. Se voi provate a prendere un aghino e a pungervi eh la cute, avrete un percepito e e lo definirete, se vi viene richiesto, date un valore da 0 a 10, voi direte, "Ma sì, l'ho sentito tre". Se voi vi ripetete la stessa stimolazione con Aghino per 10 volte nello stesso punto, all'ultima volta direte "Ma mi sa che stavolta l'ho sentito cinque". Perché esiste un fenomeno di sommazione, cioè l'informazione nocciettiva che io ho evocato in periferia si è sommata a livello spinale e io in ultimo ho percepito di più. E queste sono eh
1:07:31 misurazioni dinamiche che ci permettono di dare informazioni circa eh i fenomeni di eccitabilità a livello spinale, quindi che indirettamente ci forniscono delle informazioni sui fenomeni di sensitizzazione centrale. Un altro dei meccanismi che è chiamato in causa nei fenomeni di sensitizzazione centrale è quello di un abbattimento della funzione del sistema di modulazione discendente. Cioè io normalmente se incontro uno stimolo doloroso avrò un'attivazione del mio sistema di modulazione discendente che tende a sopprimere quel dolore se non reputato
1:08:18 particolarmente nocivo rilevante. Ok? Facciamo un esempio che eh probabilmente vi con cui vi sarete interfacciati forse nella vita, ma è anche molto semplice da provare a fare. E di nuovo io mi induco uno stimolo doloroso alla mano con un aghino, per esempio, o con una sonda termica bruciante, cioè ad alta temperatura, dico "Ah, sì, è doloroso e mi ha fatto male quattro in una scala da 0 a 10". Se io parallelamente in un'altra regione corporea attivo il sistema nocciettivo con uno stimolo costante e duraturo, come può
1:09:04 essere il compressor test, cioè il la mano, il piede nel ghiaccio, oppure una stimolazione termica ripetuta, bruciante e ripetuta, e induco un dolore costante, continuo. Se vado a ripungermi con lo stesso aghino con cui mi sono punta prima, quella sensazione che prima avevo valutato quattro, adesso probabilmente la valuterò tre se non due. un fenomeno un po' del chiodo schiaccia chiodo o comunque che un dolore maggiore costante mi ha distolto, ha fatto in modo che io reputassi meno
1:09:50 rilevante, meno saliente, quindi meno doloroso lo stimolo teste che avevo che avevo provato all'inizio. E questo è un fenomeno che si verifica a livello fisiologico, si chiama condition pain modulation e ed è il quel fenomeno per cui un dolore costante in una regione remota del corpo mi definisce una riduzione del eh di un altro stimolo doloroso che avevo definito come stimolo test. esistono diversi modi per attuarlo, questo per metterlo in moto, ma quello che succede è sostanzialmente che la simulazione dolorosa costante in una regione remota mi ha attivato il sistema di modulazione discendente,
1:10:36 quindi io ho attivato quel sistema che tende a sopprimere il percepito doloroso e quindi quella sensazione di aghino stelto l'eco. Adesso io la sento molto meno, d'accordo? e quello eh così so di aver attivato il mio sistema di modulazione discendente, che è una misura che io posso quantificare. Posso utilizzare dei metodi sperimentali che mi permettano di studiare il sistema di modulazione discendente, che non sono altro di stimolo testimolo condizionante e l'integrità e la e anche in misura quantitativa quanto efficiente è il mio
1:11:24 sistema di modulazione discendente. Lo andrò a valutare andando a vedere quanto differ io ho dato allo stimolo test prima e durante stimolo condizionante. è un'informazione estremamente rilevante perché si è visto che in alcune patologie, sempre quelle in cui è implicato sono implicati i fenomeni di plasticità centrale, effettivamente c'è una ridotta funzione del sistema di modulazione discendente che è un altro dei possibili meccanismi per cui si instaurano fenomeni di dolore cronico e diffuso. Questo ve lo dico perché è comunque meno utilizzato a livello clinico diagnostico, ma è comunque un
1:12:09 sistema utile per definire il meccanismo patogenetico di un dolore di tipo neuropatico. Quindi, riassumendo, abbiamo detto nel dolore di tipo neuropatico, la prima cosa che applico è il grading system, quindi storia clinica, distribuzione neuroanatomicamente plausibile, poi presenza di segni e sintomi. Ehm, se sì, vado a valutare la la diagnosi, faccio la diagnosi di conferma utilizzando una metodica strumentale. Se voglio andare a studiare il abbiamo affrontato solo le metodiche che mi permettono di studiare il sistema noicettivo, quindi abbiamo detto quelle metodiche non tradizionali, ovviamente io quelle le ho saltate,
1:12:56 eh, tipo l'esame elettroneurografico, li abbiamo annoverati, potenziali evocati somatosensoriali, sono tutte misure che noi abbiamo eh citato, soprattutto in confronto a quelle che invece mi permettono di studiare in maniera più selettiva il sistema nocciicettivo e il sistema spinotalamico. Abbiamo affrontato tutte quelle le metodiche che mi permettono di studiare le fibre di piccolo calibro. Abbiamo parlato dei potenziali evocati, siano questi laser da stimolazione elettrica ma selettiva per le fibre, le terminazioni libere intreepidermiche, eh sia per con stimolazione termica. Tutte queste sono stimolazioni possibili che mi danno informazioni più o meno selettive sull'attivazione del sistema
1:13:42 nocciettivo. Eh, riesco ad acquisire informazioni sull'integrità sia a livello periferico che nel tratto spinotalamico. Il segnale che viene generato è un segnale relativamente specifico, generato da più aree a livello dello scalpo, abbiamo detto, e quindi è un segnale di vertice che inevitabilmente risente di fenomeni di sallienza, attenzione, modulazioni eh soventoriali e sono tutte cose di cui devo tenere conto. Altra metodica che mi permette di studiare in maniera funzionale il sistema somatosensoriale, abbiamo detto, è un'estensione dell'esame obiettivo neurologico che è il quantitative
1:14:27 sensory testing. Mentre se voglio avere una informazione di tipo morfometrico andrò a fare la biosse. Ma come Michele? Eh, c'è qualcuno che ha il microfono acceso? Sì, l'ho chiuso. Sì, sì, sì, vai, avanti. Ok. Ehm, stavo dicendo eh che di ciascuna di queste metodiche, abbiamo detto ciascuna di queste ha vantaggi e svantaggi, eh inevitabilmente non ce n'è nessuna che può essere considerata il sistema migliore per studiare il sistema nociicettivo o il tratto spinotalamico. La cosa ipoteticamente migliore che uno
1:15:13 possa fare è cercare di integrare più di una informazione, avere di fianco all'informazione morfometrica, quella funzionale e viceversa. Se questo non è possibile, abbiamo comunque visto che sia i potenziali evocati laser che la biopsia di cute hanno comunque un'elevata sensibilità e specificità per la diagnosi di alcune malattie che interessano selettivamente il sistema nocciettivo. Abbiamo poi visto l'importanza di fenomeni di plasticità centrale che sono si sono detti implicati in un numero ehm enorme di patologie caratterizzate da dolore diffuso e diverso tipo. Abbiamo visto sono
1:15:59 patologie estremamente eterogenee. ciascuna di queste eh si è ipotizzato comunque un meccanismo di plasticità centrale. Il meccanismo di plasticità centrale non è facile da studiare da un punto di vista strumentale. Non ci sono metodiche eh standardizzate che ci permettono di studiarlo. Quello che posso ipotizzare è che se ci sono dei fenomeni di ipereccitabilità a livello spinale, questi possono essere studiati da delle risposte spinali in grado di eh darmi informazioni sullo stato di eccitabilità midollare. Tra queste abbiamo visto come il riflesso R3, il riflesso di evitamento R3
1:16:47 e la componente cervicale dei potenziali dei potenziali evocati somatosensoriali che è l' N13 mi permettano di acquisire delle informazioni sullo stato di eccitabilità a livello spinale. Abbiamo anche sottolineato come queste non vadano o non siano affidabili come metodiche di studio individuale, quindi difficilmente applicabili in ambito diagnostico, quanto più utili come biomarcatori da utilizzare in ambito farmacologico. Poi ne vedremo, cioè poi con il tempo, soprattutto per la N13 che è una misura, mentre l'R3 è un parametro vecchissimo che conosciamo da tempo e già ampiamente utilizzato
1:17:32 nella ricerca del dolore. L' N13 è ancora nella sua infanzia e vanno fatti ulteriori studi, quindi vedremo come si evolve questa misurazione. Abbiamo parlato anche di come un altro meccanismo implicato nella generazione di dolore neuropatico possa essere un deficit della funzione del sistema di modulazione discendente che è un normalmente un meccanismo fisiologico che entra in funzione in risposta a una stimolazione dolorosa. Ehm abbiamo visto come questa sia un fenomeno misurato. Io finisco qua e me ne vado. Ci sentiamo. Ciao Giulia. Bene ragazzi, non è che attivate il
1:18:18 microfono e parlate, cioè come non funziona così. Vabbè, scusa. Eh, Caterina. Beh, ma tanto ho finito e abbiamo visto vi vi avevo solo fatto in ultimo annoverato il funzionamento del sistema di modulazione discendente, come questo sia effettivamente un ehm un meccanismo misurabile in qualche modo, sia in termini di funzionamento sia in termini di efficienza. E direi che forse basta perché c'era un calo dell'attenzione visibile, quindi smetterei qua. Ma allora del cano dell'attenzione ne possiamo impischiare tranquillamente, quindi eh d'altra parte
1:19:04 il corso l'hanno scelto, l'hanno pagato, quindi noi noi semplicemente proponiamo quello che è giusto per noi. Va bene, però insomma se hai detto tutto quello che
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