[2022 제약&바이오 포럼] 손미영 한국생명공학연구원 줄기세포융합연구센터 책임연구원 : 인간 장 오가노이드 기술 개발 및 활용사례

간략한 요약

이 비디오는 한국생명공학연구원의 손미영 센터장이 인간 장 오가노이드 기술 개발 및 활용 사례에 대해 강연하는 내용을 담고 있습니다. 손 센터장은 장 오가노이드 기술이 장 질환 치료, 신약 개발, 마이크로바이옴 연구에 어떻게 활용될 수 있는지 설명하고, 특히 자체 개발한 유산균 균주인 ds0384의 장 발달 촉진 및 염증성 장 질환 보호 효과를 강조합니다. 또한, 오가노이드를 이용한 신약 평가 시험법 개발과 재생 치료제 개발 연구 현황을 소개하며, 향후 기술 개발 방향과 협력 계획을 밝힙니다.

• 장 오가노이드 기술의 다양한 활용 가능성
• 자체 개발 유산균 균주 ds0384의 효능
• 신약 평가 시험법 및 재생 치료제 개발 현황

소개

이 섹션에서는 장에서 발생하는 질병이 뇌에 미치는 영향, 특히 장내 미생물인 마이크로바이옴이 다양한 질병을 유발할 수 있다는 점을 강조합니다. 손미영 한국생명공학연구원 줄기세포융합연구센터장의 강연을 소개하며, 인간 장 오가노이드 기술 개발 및 활용 사례에 대한 발표가 있을 예정임을 알립니다. 손 센터장은 인간 장 오가노이드 모델을 통해 장 발달 촉진과 염증성 장 질환 보호 효과를 검증한 신규 유산균을 발굴하는 데 성공했습니다.

오가노이드 기술 소개 및 한국의 위상

손미영 센터장은 한국생명공학연구원에서 줄기세포 및 오가노이드 연구를 통해 기초 연구뿐만 아니라 실용화 및 상용화 가능한 기술 개발에 힘쓰고 있음을 소개합니다. 오가노이드 기술은 미국이나 유럽에 비해 기술 개발이 다소 뒤쳐져 있지만, 한국생명공학연구원의 줄기세포융합연구센터의 오가노이드 기술은 세계 최고 수준이라고 자부합니다. 특히, 연구소에서 개발한 간 오가노이드와 장 오가노이드는 우수한 논문 발표 실적을 보유하고 있으며, 네덜란드나 미국 등 선진국 수준보다 더 높은 기술력을 입증했습니다.

장 오가노이드 시장의 중요성 및 질병과의 연관성

장 오가노이드 시장은 뇌, 간, 신장 등 다른 중요 장기 못지않게 큰 규모를 가지고 있으며, 타겟 시장 매력도 또한 높습니다. 이는 네덜란드의 한스 클레버스 교수가 최초로 오가노이드 기술을 장 오가노이드를 통해 선보였기 때문입니다. 장에서 발생하는 질환은 뇌에도 영향을 미치며, 장내 미생물인 마이크로바이옴의 불균형은 자폐증, 아토피, 비알코올성 지방간 질환, 동맥경화 등 다양한 질병을 유발할 수 있습니다. 따라서 장 건강은 전반적인 건강 유지에 매우 중요하며, "Gut-Health Axis"라는 용어로 표현되기도 합니다.

장 오가노이드 제작 방법 및 기술 발전

손미영 센터장은 인간 배아 줄기세포나 역분화 줄기세포를 활용하여 장 오가노이드를 제작합니다. 실험실에서 인간의 발달 과정을 모사한 분화 방법을 통해 장 오가노이드를 만듭니다. 2011년 미국 연구팀에서 처음으로 줄기세포 유래 오가노이드를 만들었지만, 기능성이 낮고 태아 수준의 성숙도를 보여 활용에 어려움이 있었습니다. 손 센터장 팀은 2018년 네이처 커뮤니케이션즈에 발표한 논문을 통해 장 오가노이드를 인체의 장 환경과 유사하게 만들어 성숙화시키는 데 성공했습니다.

장 오가노이드의 특징 및 활용 분야

장 오가노이드는 크기가 3mm 정도로 매우 작지만, 빠르게 증식하며 다양한 세포를 가지고 있습니다. 손미영 센터장 팀은 자체 개발한 성숙하고 기능성이 뛰어난 장 오가노이드를 활용하여 마이크로바이옴 연구, 신약 개발, 재생 치료제 개발 등 다양한 연구를 진행하고 있습니다. 특히, 유산균 발굴에 대한 내용을 중점적으로 소개하며, 일반인을 대상으로 강연하는 만큼 데이터보다는 의미 전달에 초점을 맞추고 있습니다.

유산균 발굴 및 기능 검증

손미영 센터장 팀은 장 오가노이드 내부에 장내 미생물을 주입하여 유산균의 생착 여부를 확인하는 연구를 진행하고 있습니다. 연구센터의 생물자원센터는 다양한 미생물을 발굴, 동정, 뱅킹하는 서비스를 제공하며, 박두상 박사는 인체 유래 유산균을 많이 분리하고 동정했습니다. 시판되는 유산균은 식약처에서 허가된 19종이 있으며, 최근에는 개별 인정을 받은 고가의 유산균 제품도 출시되고 있습니다. 손 센터장 팀은 장 오가노이드 모델을 이용하여 유산균의 기능 검증을 수행하고 있습니다.

류테리 균주 ds0384의 장 발달 촉진 효과

류테리 균주 중 ds0384는 아기의 분변에서 분리한 균주로, 다른 류테리 균주보다 장 발달 및 성숙을 촉진시키는 효과가 뛰어납니다. ds0384는 다른 류테리 균주에서는 나오지 않는 특정 대사체(NCG)를 분비하며, 이 대사체는 장 발달 성숙에 효과적이고 염증 상황에서도 장을 보호하는 효과를 가지고 있습니다. 이러한 효과는 오가노이드 실험뿐만 아니라 아기 생쥐에게 투여하여 장 발달이 일어나는지 확인하는 실험에서도 입증되었습니다.

ds0384 균주의 제품화 가능성 및 인삼공사 기술 이전

ds0384 균주를 유산균 제품으로 만들기 위해 유용물질 생산, 내산성, 내담즙성, 배양 특성, 장 부착능 등 다양한 테스트를 거쳤습니다. ds0384는 유용물질을 생산하고, 위산과 담즙산에도 잘 살아남으며, 생산성이 뛰어나고, 장에 잘 부착하는 능력을 가지고 있습니다. 특히, 장 부착능 테스트는 기존의 대장암 세포주 모델이 아닌 인간의 장과 유사한 장 상피 모델을 사용하여 신뢰도를 높였습니다. ds0384 균주는 작년에 특허를 받았고, 올해 초 한국인삼공사에 기술 이전되었습니다.

인삼공사의 유산균 시장 진출 및 향후 계획

인삼공사는 홍삼 시장의 정체기를 극복하기 위해 유산균 시장에 진출하기로 결정하고, 손미영 센터장 팀의 ds0384 균주 기술을 이전받았습니다. 인삼공사는 홍이장군 또는 새로운 유산균 브랜드로 장 발달 성숙과 관련된 제품을 출시할 예정이며, ds0384가 분비하는 대사체인 NCG에 대한 개별 인정도 추진할 계획입니다. 손 센터장 팀은 헬리코박터 파이로리 부착을 막아줄 수 있는 유산균 발굴 연구도 진행하고 있으며, 위 오가노이드 모델을 이용하여 헬리코박터 파이로리 부착을 억제하는 장내 미생물을 선별하고 있습니다.

신약 평가 시험법 개발 및 흡수도 평가

손미영 센터장 팀은 오가노이드를 이용하여 신약 개발 과정에서 임상 예측률을 향상시키고 비용을 절감하기 위한 신약 평가 시험법을 개발하고 있습니다. 특히, 경구 투여 약물의 흡수도 평가는 약효 발현에 매우 중요하며, 장 모델을 이용하여 약물의 흡수도를 평가하는 연구를 진행하고 있습니다. 기존에는 대장암 세포주 모델을 사용했지만, 인간의 장과 차이가 있어 손 센터장 팀은 인간 소장과 유사한 세포 모델을 개발하여 약물 흡수도 평가의 정확도를 높였습니다.

재생 치료제 개발 및 장 줄기세포 이식

손미영 센터장 팀은 장 질환 치료를 위해 세포를 직접 주입하거나 인체 내 세포를 활성화시키는 약물을 주입하는 재생 치료제 개발 연구를 진행하고 있습니다. 기존의 중간엽 줄기세포 위주의 세포 치료제 시장에서 벗어나, 장 줄기세포를 이식하여 병변을 직접적으로 치료할 수 있는 오가노이드 치료제를 개발하고자 합니다. 장 오가노이드의 끝부분에 존재하는 장 줄기세포는 병변 부위에 부착되어 재생능이 뛰어나며, 구조적으로 유사하여 통합이 잘 됩니다.

장 오가노이드 이식 및 생착 조건

장 오가노이드 이식 시 재생 능력뿐만 아니라 생착 조건도 중요합니다. 장은 음식물이 지나가고 배변 활동이 일어나는 장기이므로, 이식된 오가노이드가 제대로 생착되지 않으면 쓸려나가 버릴 수 있습니다. 손미영 센터장 팀은 오가노이드가 빠르게 혈관화를 시켜주는 효과가 있다는 것을 확인하고, 대장 내시경을 통해 오가노이드를 이식하는 방법을 개발했습니다. 이 방법을 통해 이식 후 하루 만에 병변 부위에 오가노이드가 생착되는 것을 확인했습니다.

염증성 장 질환 모델에서의 치료 효과

손미영 센터장 팀은 염증성 장 질환 모델 마우스에 장 오가노이드를 이식한 결과, 14일 정도가 지나면 병변 부위가 거의 다 사라지고 장 모양이 회복되는 것을 확인했습니다. 인간 오가노이드를 이식하면 병변 부위가 인간 오가노이드로 덮여 있는 것을 볼 수 있습니다. 손 센터장은 국책연구기관 연구자로서 리서치에 집중하고 있으며, 개발 및 제품화는 회사에서 담당해야 할 부분이라고 생각합니다.

표준화된 프로토콜 개발 및 협력 연구

손미영 센터장 팀은 복잡한 기술일수록 표준화된 프로토콜 개발이 중요하다고 생각하고, SOP(표준 운영 절차)를 꾸준히 개발하고 있습니다. 또한, 개발된 프로토콜은 안정성평가연구소의 신뢰성 보증 부서에서 검토를 받아 적절성을 검증받고 있습니다. 손 센터장 팀은 재생 치료제 연구를 위해 차세대융합기술연구원의 차례 대표와 협력하고 있으며, 줄기세포 배양 플랫폼 개발을 위해 카이스트의 임성학 교수, 연세대학교 SPL과 과제를 공동으로 진행하고 있습니다. 마이크로바이옴 연구 플랫폼 개발은 서울대학교 이원재 교수와 함께하고 있으며, 신약 개발은 생명연 내부에서 대체 시험법을 개발하는 연구를 진행하고 있습니다.