0:01 能控制microRNA 就有可能治療癌症 阿茲海默症和心臟衰竭？ 2024年諾貝爾生醫獎 頒發給發現microRNA的兩名科學家 先說 microRNA 不是我們常聽到的那個mRNA microRNA的中文是微型核糖核酸 它非常重要 當這群小小的RNA分子被發現當下 甚至顛覆了我們對生物學的理解 更重要的是 microRNA的發現 開闢出了一條全新的醫療途徑 讓醫生與科學家 能開始攻克許多過去無法應付的疾病 我們現在就來看看 小小的microRNA 為什麼能夠成為影響人體的關鍵？ 又有哪些疾病有望能靠它來攻克呢？ 因為疫苗的關係
0:48 RNA這個詞 你可能覺得聽到快爛了 但RNA家族更是諾貝爾獎的常勝軍 算起來 2024年已經是RNA研究 第5次摘下諾貝爾獎桂冠了 2023年諾貝爾生醫獎 頒發給了研發信使核糖核酸疫苗的科學家 也就是大家在新冠疫情間 都聽過的mRNA疫苗 往前推個幾年 2006年的諾獎 是頒給發現 RNA 干擾 (RNA interference) 縮寫是 RNAi 的研究者 這是一種能關閉特定基因的 RNA 再往前 1989年的得主 因為發現特定RNA分子 具有類似酵素的功能 能催化細胞內的生化反應而贏得殊榮 而最早是在1965年 mRNA的發現 它本身就拿下了一座獎項
1:34 時間轉到現在 2024年的諾貝爾生醫獎 頒發給了安布羅斯和魯夫昆兩位 表彰他們發現了microRNA 和它在轉錄後基因調控過程中的作用 這個「轉錄後基因調控」 就是我們破解諸多疾病的關鍵 我們都知道DNA很重要 是生命的根源 但躲在細胞核中的小小DNA 要怎麼控制整個生物體呢？ 關鍵就是細胞內的轉錄跟轉譯程序 細胞會用DNA作為模板 把遺傳訊息轉寫到mRNA上 這個動作叫做「轉錄」(Transcription) 接下來 mRNA擔任信差的功能 把訊息傳遞給細胞內的酵素 讓酵素根據訊息的指示 來合成蛋白質 這動作叫做「轉譯」(Translation)
2:19 我們打個比方 DNA就像一本厚厚的烹飪書 這本大書不方便搬來搬去 於是每次都抄寫出其中一道菜的食譜 也就是mRNA 送進廚房 讓廚師按照配方跟步驟來做菜 關鍵來囉 microRNA會在轉錄與轉譯中間的節骨眼 發揮作用 microRNA也常簡寫成miRNA 是由一群特定的基因產生出來 長度只有20～25個核苷酸分子的短鏈RNA 跟長度動輒數百 甚至數千個核苷酸的mRNA比起來 真的非常 Micro microRNA本身不會轉譯出任何蛋白質 卻能結合到mRNA鏈上 控制mRNA 能不能走到轉譯程序合成蛋白質
3:05 可以說 它就像餐廳裡 負責調整出菜速度的協調人員 能延遲或加速許多種蛋白質 該在哪個時間點上場 進而影響細胞的整體運作 看過黑白大廚你就知道 團隊戰負責指揮的主廚隊長 有多麼重要 但你有沒有想過 人體每個細胞都擁有相同的染色體 因此每個細胞都包含相同的基因群 為什麼不同的細胞 例如肌肉跟神經細胞 長相跟功能竟然能完全不一樣 這些差異是怎麼產生的？ 答案就在基因的精確調控 它讓每一種類型的細胞中 只有正確的基因群在正確的時間 才會被活化 同時microRNA 也會不斷微調基因的活性 才能讓細胞
3:50 適應我們持續變化的身體內外條件 從胚胎發育、器官機能到老化 microRNA在生物從生到死的各個歷程中 幾乎無所不在 目前人類microRNA的種類數量 隨著估計方法不同 估計結果也不同 有可能在1000種左右 或超過2500種 科學家也發現 1個microRNA 可以調節不只1種mRNA的表現 1種mRNA 也不見得只受1個microRNA的控制 換句話說 兩者間不是一對一 而是多對多的關係 細胞內的運作是複雜 但也有調整彈性的 但是 這麼重要的microRNA 為什麼過去一直被科學家忽視呢？ microRNA其實是機緣巧合之下
4:37 才被發現的 得獎者之一的安布羅斯 在諾貝爾獎記者會上 很老實的說 這件事實在太出人意料 我們一度像笨蛋一樣忽視了它 1980年代 安布羅斯和魯夫昆 對控制各個基因在不同時序活化的機制 十分著迷 兩個人用秀麗隱桿線蟲來做實驗 這線蟲體長 大約只有0.1公分 但是肌肉、神經等多種型態的細胞 一應俱全 而且身體是透明的 是一種好操作又好觀察的模式生物 線蟲的幼蟲期有4個階段 L1～L4 接著才變成成蟲 當時發現 有一個叫lin-14的基因如果發生突變 線蟲竟然會像是跳過L1 從L2期開始發育
5:23 跳級生長會導致成蟲的體長 比正常線蟲短 還有 如果突變的是另一個lin-4基因 L1期的時間 則是會被拉長 體長比正常值多出一截 最後 這兩個基因之間好像也有某種關聯 lin-4似乎會抑制lin-14的表現 但他們暫時還不知道是怎麼辦到的 安布羅斯花了幾年時間 才成功證明lin-4 會產生一段不編碼蛋白質的極短RNA分子 同時 魯夫昆正在鑽研lin-14 他發現lin-14被lin-4抑制的時候 lin-14的確有正常轉錄出mRNA 但不知道為什麼 這段mRNA 它進不了轉譯階段 最後導致基因表現被抑制 後來魯夫昆發現
6:09 這牽涉到mRNA末端的一小段序列 如果把這段序列給刪除 lin-14的表現就不受lin-4抑制了 這兩位雖然在不同的機構工作 但1980年代時 都在麻省理工學院當博士後 彼此原本就熟識 他們把手上結果互相一比對 非常驚訝地發現 安布羅斯解開的極短RNA序列 跟魯夫昆lin-14 mRNA末端的序列 居然是互補的 Bingo 原來兩個人各有一半拼圖 兜起來之後 microRNA的調控機制終於真相大白 原來 lin-4 會產生一段 microRNA 當這段microRNA 結合到lin-14產生的mRNA上的時候 mRNA就不會轉譯出蛋白質 讓lin-14的表現受到抑制
6:55 反過來說 如果lin-14不想受到lin-4的抑制 只要把用來結合microRNA的序列 切除就好 這一系列的研究 後來整合成兩篇重量級論文 在1993年發表於頂尖期刊《Cell》上 並且撼動了打從1960年代以來 生物學家認為牢不可破的DNA 到mRNA、再到蛋白質的標準運作程序 這等於告訴我們 細胞裡還存在著一層 以前完全不知道的調控機制 哇 既然這麼勁爆 應該馬上轟動生醫學界了吧？ 其實 現實才沒那麼簡單呢 當時他們的同行們 大多認為這個奇怪的機制 應該是線蟲獨有的吧 跟果蠅、小鼠、或是我們人類 這些複雜的動物沒有關係 這拋磚沒有引到玉
7:42 而是直接丟進湖裡 噗通一聲 沒了 真正的轉捩點 直到距今很近的公元2000年才發生 在此之前 研究者已經發現第2個 會生成microRNA的線蟲基因 命名為let-7 魯夫昆團隊在《Nature》發表報告 證明let-7是一個從簡單到複雜動物 都高度保存的基因 這意味microRNA機制不是線蟲獨有 不但普遍存在於生物界 而且是歷經漫長演化史 還高度保留的一組機制 從這時候開始 在各個物種找到的microRNA 爆炸性成長 它們調控哪些基因表現 也一一被鑑定出來 最重要的是 microRNA 可以幫助我們對付許多棘手疾病
8:28 microRNA既然參與開啟或關閉基因 它在治療疾病上肯定有雄厚的潛力 比如說 microRNA已知和先天性聽力損失 眼睛和骨骼疾病有關 還有其他不少疾病 像是心肌梗塞、心臟衰竭 動脈硬化、帕金森氏症 跟阿茲海默症等等 另外 因為細菌跟病毒 也會使用microRNA機制 因此也能用來研發傳染病的新藥 例如 C型肝炎的microRNA療法 已經進入臨床試驗了 最後就是萬病之王癌症 在癌症病人身上 常會發現microRNA的調控網路 有遭破壞的跡象 舉例來說 生技公司Curamir Therapeutics 正研發針對大腸癌等癌症的 microRNA療法 另一家新創公司TAmiRNA
9:15 則針對老化相關疾病 例如肝功能問題、骨質疏鬆和心血管疾病 將 microRNA作為診斷用的生物標記 目前利用microRNA治病 才剛跨出第一步 原因是周邊的科技晚了很多才跟上 例如如何把打造好 但非常脆弱的RNA分子 送進細胞的輸送技術 還有能即時監測細胞內部變化的 顯微技術等等 要直到這些技術確實到位 我們才能看到研究陸續開花結果 當然 還有一點很重要 就像許多生物分子 要轉為醫療用途都需要謹慎評估一樣 研究者就警告 microRNA要實際用來治病 還有兩個難關要克服 這第一關 是我們前面提到的 microRNA 跟 mRNA是多對多的關係
10:01 因此microRNA 會影響到太多治療目標以外的蛋白質 而產生脱靶效應（Off-target effect） 也就是說打擊到不該打的對象 可能會導致未知的副作用 第二個是 microRNA分子進入到我們體內後 容易累積在肝臟 難以正確運送到目標的組織或器官 看來 microRNA 雖然潛力無窮 但要實際用到臨床治療 還需要一段時間 全球只有兩個國家 擁有的頂尖癌症治療技術 臺灣是其一 你知道是什麼嗎 它叫做「硼中子捕獲治療」 能用非侵入式的方式摧毀癌症腫瘤 值得關注的是 它的副作用非常低 是個隔山打癌細胞的高高手 它是怎麼做到的 效果如何呢 為什麼每年都能吸引世界各國的病人 千里迢迢飛來臺灣就醫呢
10:51 我們知道癌症治療的基石有三種 手術、化學治療和放射線治療 今天要介紹的「硼中子捕獲治療」 就屬於放射線治療的一種 放射線治療會利用高能量放射線 照射腫瘤 破壞癌細胞的DNA 使癌細胞不能正常運作跟複製 最後死亡 全球各大醫院最普及的放療 是利用高能量X光 也叫做「光子放療」 估計佔接受放療總人數的90~95%以上 你可以想像我們健檢時照X光照片 光線可以直直穿透內臟 放療 則是能破壞腫瘤的更強X光 但因為X光能一路穿透 因此同樣位在光線路徑上的 腫瘤前方跟後方組織 也會一併被照到
11:37 這就是放療副作用的主要來源 舉例來說 如果腫瘤長在腹部深處 那麼由外到內的皮膚、腹膜和腸道 都會連帶被X光傷害 出現皮膚紅腫破皮、腹瀉 甚至大便帶血絲等副作用 如果腫瘤長在大腦 頭皮毛囊被照到會掉頭髮 部分腦組織也可能受波及 發生腦霧、記憶力變差等狀況 除了X光放療 臺灣有少數醫院 還有力道更強勁的質子跟重粒子治療 這兩種療法跟X光最大的不同 就是照射的射線 是用一顆顆具有質量的粒子 來貫穿癌細胞 例如質子治療 會將氫原子剝離掉電子之後 留下核心的質子 再將一批質子匯聚成束 射擊癌細胞
12:23 重粒子呢 則是把碳原子剝掉電子 用裸露的碳離子來射擊癌細胞 一顆碳離子比一顆質子重約12倍 因此國際上通稱叫做「重」粒子 質子跟重粒子因為具有 足以切斷DNA鏈的能量 本身又自帶重量 能撞碎DNA分子結構 所以對腫瘤的殺傷力比X光更強 不過 其實臺灣還坐擁第4種尖端放療技術 在世界名列前茅 那就是副作用更低的 硼中子捕獲治療 簡稱BNCT 每年都有世界各國的癌末病人 不遠千里飛來臺灣治療 甚至澳洲前總理陸克文 還曾經親自寫信給醫療團隊 為一位年輕的澳洲爸爸爭取治療機會 這個BNCT到底有多厲害呢
13:13 剛才說到 只要有射線穿過身體 沿路的細胞就會受傷 可是射線不進到體內就碰不到腫瘤 要怎麼解決這個看似無解的問題呢 BNCT非常聰明 透過「兩段式」的放療 破解了這道難題 第一段 癌症病人要先從靜脈注射特殊的藥劑 這類藥劑裡面 含有硼10這種成分 它是硼的一種同位素 在天然硼礦之中大約佔兩成 能穩定存在而且沒有輻射性 因此可以拿來做成安全的藥劑 重要的是 實驗發現腫瘤細胞 對含硼藥物的吸收速度 比正常細胞快許多 因此含硼10的藥劑進入血液循環後 比起周圍健康組織 在腫瘤裡會累積濃度高出很多的硼藥 潛入的殺手已經就位了
13:59 再來就是第二段 從身體外打進一股特別的射線 「引爆」硼10 這種射線叫做熱中子束 「熱」指的是中子能量 中子從能量低到能量高 有極冷、冷、熱、高熱、快 等等分級 而熱中子指的是能量大約 0.025電子伏特的中子 分級排在中間 熱中子的目標不是直接破壞癌細胞 而是會被硼10所吸收 那硼10在吸收外來的中子後 會變得極不穩定 最後爆裂成兩半 一塊是由2顆質子 和2顆中子組成的α粒子 另一塊是由3顆質子和4顆中子 組成的鋰原子核 這些碎片會向周遭噴出 並且擊碎細胞的DNA鏈
14:45 這些小小的遙控炸彈 在癌細胞內發生的一連串小型爆炸 會把癌細胞的DNA炸得七零八落 殺死癌細胞 而且這些爆炸經過精心設計 α粒子跟鋰原子核噴飛的距離 就那麼剛剛好 大約只有5~10微米 不超過一個腫瘤細胞的大小 也就是說爆炸的威力 會限縮在壞細胞裡 不會波及周圍的好細胞 也正是因為硼10會抓住中子 所以這種兩段式放療 才叫做「硼」、「中子捕獲治療」 BNCT的特色 就是只有吸收硼藥的癌細胞 才會被殺死 能保全四周的健康組織 是一種備受國際矚目的精準放療技術 BNCT還有三個優點 第一 BNCT對有「浸潤」現象的腫瘤
15:31 有特別的優勢 浸潤這個詞 在這裡是指腫瘤細胞 和正常組織交錯長在一起的狀況 浸潤越嚴重 腫瘤的界線越模糊 開刀難度越高 因為切除太少怕有癌細胞殘留 但是切太多又會誤傷友軍 重創正常器官 浸潤會讓某些癌症顯得非常兇惡 例如腦癌中的神經膠質母細胞瘤 就特別難治 是因為它的邊界浸潤得非常厲害 這外科醫師切也不是 不切也不是 即使手術開顱切除 也常在短短半年 一年後就復發奪命 因為BNCT的出現 現在能只炸死吸收藥的癌細胞 即使好壞細胞混在一起也不怕 這就像是我們先用硼藥插旗子 標記出要爆破街區裡的哪些建築物
16:18 再用中子射線精準引爆 隔壁鄰居的房子毫髮無傷 第二個優點 是治療所需的時間短 一般X光放療 病人通常要來回醫院照射個20～30次以上 根據每個人病況不同 每次照射的時間 從十多分鐘到超過一個小時不等 才能結束整個療程 但是接受BNCT的病人 從頭到尾就只要照射一次 通常半小時左右就完成治療 少數病人因為病情嚴重 需要多照一次 不管如何 癌友花費的時間跟精力 都遠少於一般放療 第三個優點呢 是副作用少 因為BNCT是借助硼10藥物 從身體地圖上揪出腫瘤的位置 就像揮動一把精細的手術刀
17:03 一顆一顆的剔除癌細胞 減少傷到自己 大幅降低副作用 不過因為熱中子射線 會穿過頭皮、射入大腦 在臺灣團隊的臨床經驗中 病友還是會掉頭髮 少數病人也可能短暫顱內壓上升 在另一個擁有BNCT技術的日本 也有觀察到病人出現口腔黏膜發炎 患處腫脹等症狀 不過整體來說 副作用比一般X光放療輕微許多 那麼完美的治療方法 還有沒有什麼等待突破的地方呢 BNCT其實花了很多時間才走到今天 1935年 英國的伯查姆等科學家 證明硼10吸收中子會引發原子核分裂 隔年 德國輻射物理學家洛赫提出
17:48 可以利用這種「中子捕獲」的特性 來治療腫瘤 然而30幾年之後 1968年 日本的BNCT之父 畠中 坦 才從美國麻省理工學院團隊 將中子捕獲治療的概念帶回日本 最後開枝散葉 臺灣的BNCT技術也是師承自日本 BNCT之所以經過數十年才發展成熟 非常簡略來說 有幾個難題 第一 是要研發出能精準標示癌細胞 又對人體是安全無毒的含硼10藥物 一般來說 硼藥在腫瘤的累積濃度 要達到正常組織的3倍以上 殺癌效果才明顯 但要設計出能鑑別癌細胞 和健康細胞能力的藥物可不簡單 目前常用的硼藥有L-BPA和BSH等 這兩種都是已經使用多年的老藥了
18:36 現在科學家還正絞盡腦汁 研發更新一代的硼藥 第二個難題呢 是得有一座穩定的中子放射源 以臺灣來說 治療室就設立在全臺唯一的 研究用核子反應爐 也就是清華大學的校內 來自臺北榮民總醫院和國立清華大學 原子科學中心的聯合醫療團隊 在清大原子爐的旁邊 打造了一間專門的治療室 從反應爐 引出高品質的中子束來治療病人 截至2023年9月 已經累積治療超過400人次 主要治療惡性腦瘤 和復發性頭頸癌病人 其中六成病人 有腫瘤縮小或消失的療效 不過這也意味著 全國乃至於全世界需要治療的病友 一定要到新竹一趟 在這方面
19:21 先行者日本的做法值得借鑑 他們先前也使用原子反應爐 但一來搬送重症病人離開醫院 當然多少有風險 二來更大的問題是 原子爐在法律上不被認定為醫療器材 因此沒能通過日本藥事法的審查 後來 他們研發出粒子加速器 不用依賴原子爐 就能以亞原子粒子撞擊金屬靶 來製造出中子射束 並且整套設備可以直接安裝在醫院裡 終於成功說服日本政府放行 這也想必是臺灣接下來會走的方向 日本厚生勞働省 已經在2020年3月核準BNCT 成為日本國內正式癌症醫療項目之一 臺灣則是從2010年開始人體臨床試驗 2017年爭取到成為緊急醫療項目
20:07 主要針對復發頭頸癌和惡性腦瘤 病友如果已經試過所有方法 但都沒有起色 可以申請自費用BNCT治療 等於是最後一根救命浮木 臺北榮總及清大醫療團隊 這些年來一直努力爭取BNCT 比照日本成為正式醫療項目 因為如果能在癌症還不那麼嚴重時 就用BNCT介入 很可能療效會更好 不要等病況已經難以收拾 才動用尖端武器來亡羊補牢 另外2023年6月 清大的「中子放射照射系統」 通過衛福部核可 取得醫療器材許可證 終於敲開往後擴大治療病人的大門 還有啊 其實清大教授早在2016年 就研發出針對肝癌的含硼藥物 但因為經費短缺
20:52 遲遲沒辦法進行人體臨床試驗 所幸有清大校友協助在美國募款 接下來我們可以期盼 BNCT將來能夠治療臺灣 和全球的肝癌病友 BNCT目前能治療的癌症種類還不多 不過全球多國 包括芬蘭、瑞典、荷蘭 中國、韓國、義大利等 都已經投入資源發展 顯示這種新型態放療備受重視 是一門方興未艾的尖端治癌科技 臺灣在過去一段時間是世界唯二 已跳脫試驗階段 用BNCT實地且穩定收治病人的國家 是國際腫瘤領域一位閃亮的隱形冠軍 這些團隊的幕後英雄應該得到掌聲 而接下來 要造福更多癌症病人 我們仍然必須持續投注更多資源
21:38 簡化繁瑣的申請治療手續 還有將整套治療制度化、常規化 才可能在後進各國紛紛快馬加鞭的 嚴峻競爭情勢中 繼續保有領先地位 停下來 因為我們需要好好聊聊 我們知道癌症 是台灣人健康的頭號公敵 為了這件事我們確實花了很多時間 介紹現代最新、最有效 最低副作用的抗癌方法 也就是免疫療法 但它也撞上了高牆 免疫療法中最重要的技術 就是抗體藥物 科學家會先人工製造 一批抗體去標記癌細胞 它們就像是戰場中的偵察無人機 能把你體內的所有敵人 也就是癌細胞 通通上標記 再跟你的免疫系統說 目標鎖定、展開攻擊 這跟化療、放射線治療
22:24 這種閉著眼睛拿機槍亂掃不同 免疫療法是重新叫醒你的免疫系統 Buff 你的身體來抗癌 副作用較低 因此備受好評 但尷尬的是 經過幾年的考驗後 我們發現抗體對抗癌症 竟然已經不夠用了 事情是這樣的 臨床上醫師與科學家逐漸發現 這個抗體標記不是容易損壞 就是癌細胞同時有多個陷阱關卡 只靠叫醒免疫細胞還是難以發揮戰力 但好消息來了 除了免疫觀念更新 我們的生技工程也大幅進步 科學家想 如果這個偵察無人機 只有一招標記不夠 為什麼不讓它多學幾招呢 而且最好有一個訓練器 能隨時調整出招 這個能幫助免疫藥物大進化的訓練器 就是今天的主角融合蛋白
23:15 免疫療法現在出的問題 我們可以這樣理解 想像你的身體是一個國家 病毒、細菌、腫瘤就是入侵者 抗體是偵察無人機 當我們透過注射等方式 放出無人機群進到體內 它能迅速識別敵人緊抓不放 並呼叫其他免疫單位一同解決威脅 過去20年 最強的偵察機型叫做單株抗體 1998年生技公司基因泰克 推出藥物赫賽汀(Herceptin) 這是一種針對HER2蛋白的單株抗體 目標是治療乳癌 這支無人機群為什麼能對抗癌症呢 這要歸功於這個Y字形小小抗體分子 構造看似簡單卻蘊藏巧思 Y字形上面的兩隻叉叉是敵人偵測器 能找到敵人身上的抗原特徵並黏上去
24:00 稱為抗體結合區 Fab區域 下面的尾巴就是我們說的標籤 它能通知免疫系統啟動攻擊 稱為結晶區域片段Fc區域 具體來說 當免疫細胞在體內巡邏 免疫細胞上的Fc受體(FcR) 會跟Fc區域結合 進而認出病原體或感染細胞 接著展開清除 厲害的是 這個Fc區域標籤還能加裝不同功能 一般來說 人體內多餘的分子會被定期清除 例如細胞內會有溶酶體 不斷分解多餘的物質 或是血液經過肝臟時會被代謝、分解 那麼人造抗體對身體來說屬於外來的東西 自然也會被清除 而Fc區域也會與細胞內的Fc受體結合 告訴細胞「別分解我」 阻止溶酶體的作用
24:45 又或是單純把標籤做得超大 例如接上一段長長的蛋白質 或是聚乙二醇鏈 讓整個抗體分子的大小 大於腎臟過濾孔的大小 難以被腎臟過濾 進而延長抗體在體內的存活時間 偵測器加Fc標籤這樣的結構 使抗體成為最早 也最成功的天然設計藥物 然而 當抗體在臨床上逐漸普及 一個又一個的問題開始浮現 抗體的強項在於精準鎖定 但這同時也是它的限制 抗體一定要有一個標的物才能發揮作用 所以抗體在針對腫瘤 或是癌細胞本身時非常有效 因為敵人身上有明顯的標記 但癌細胞的形成與惡化 也不是它自己學壞 是細胞在「生長、分裂、死亡、免疫逃脫」
25:31 這些訊號通路上被長期誤導的結果 真正的問題不是那個細胞本身 而是整個細胞的社會系統出了問題 抗體雖然勇猛 卻只能針對 已經帶有特定分子的癌細胞魔王 無法摧毀孕育這些魔王的魔窟 沒錯 這時我們真正欠缺的 是能調整、模擬、或干擾訊號的藥物 還有 抗體的開發 得經過複雜的細胞培養與純化程序 每次改變結構或目標 就幾乎要重新開發整個系統 就像偵察紅外線的無人機 沒辦法偵察核輻射 要開一個新產線成本高昂 開發時間長 難以靈活創新啊 為了讓免疫藥物能走向多功能 與容易快速製造、測試的道路 科學家急需一個 更工業化的藥物設計方式
26:18 雖然我們追求的是工業化的設計 真正的突破靈感 其實仍然來自大自然 在自然界中 基因有時會彼此「融合」成全新的組合 讓生物獲得額外功能 例如細菌 它們常仰賴一連串酶來完成代謝反應 原本中間產物要在細胞裡來回傳遞 但後來 其中幾個酶的基因彼此融合 而且不只是基因層級的合併 產出的蛋白質本身也變成 同一條多功能的酶 結果是 反應更快、更有效率 因為中間產物不必再跑出去找下一個酶 而是直接在同一條生產線上完成 對細菌來說能更快處理養分 用更少的能量維持生存 自然形成適應上的優勢 這樣的融合基因也就被演化保留下來 對科學家來說
27:03 他們從細菌身上得到一個關鍵啟發 如果我們也能把兩種有用的蛋白質 「人工融合」在一起 是否就能創造出更強大的新分子呢 於是融合蛋白出現了 融合蛋白的概念其實很直覺 把兩種以上功能不同的蛋白質 用基因工程的方式「接起來」 讓它們成為同一個分子 欸 我指的不是把兩種不同生物接起來 千萬不要 1990年 融合蛋白CD4免疫黏附素誕生了 這項設計是為了對付 令人類聞風喪膽的HIV病毒 我們知道 T細胞是人體中一種非常重要的白血球 在這些T細胞中 大約有六到七成 表面帶有一個叫CD4的輔助受體 CD4會和另一個受體TCR一起合作
27:51 幫助T細胞辨識其他細胞表面的抗原片段 等於是T細胞用來辨認壞人的探測器 表面擁有CD4受體的淋巴球 就稱為CD4淋巴球 麻煩的來了 HIV病毒反將一軍 竟然把T細胞的CD4探測器 變成是自己辨識獵物的標記 沒錯 對HIV病毒來說 免疫細胞就是它的獵物 HIV的表面有一種叫做gp120的蛋白 會主動去抓住T細胞上的CD4受體 一旦成功結合 就會啟動一連串反應 讓病毒外殼與細胞膜融合 HIV進入細胞內後會不斷複製 並破壞免疫細胞 導致免疫系統逐漸崩潰 為了阻止這場悲劇來個逆轉勝 融合蛋白CD4免疫黏附素登場了
28:37 它的結構和抗體類似 一樣是由兩個不同的段落所組成 一端是CD4假受體 另一端則是我們剛才提到 抗體上常見的Fc區域 當CD4免疫黏附素進入體內 它表面的CD4假受體 會主動跟HIV的gp120結合 欸 厲害了吧 病毒以為自己抓到了目標細胞 其實只是被騙去抓了一個假的CD4 這樣 gp120 抓不到CD4淋巴球上的真CD4 自然就無法傷害身體 而另一端的Fc區域則有兩個重要作用 一個呢 是延長融合蛋白在體內的存活時間 另一個呢 是理論上能掛上「這裡有敵人」的標籤 這種機制稱為 抗體依賴性細胞毒殺 或免疫吞噬作用
29:22 當免疫細胞的Fc受體與Fc區域結合 就能促使免疫細胞 清除被黏住的病毒顆粒 不過 這裡有個關鍵細節 在實際設計中 CD4免疫黏附素的Fc片段 通常會關閉「吸引免疫細胞」這個技能 原因是 HIV專門攻擊的 就是免疫細胞本身啊 許多病毒甚至已經藏在CD4的細胞裡 若Fc過於活躍 反而可能引發強烈的發炎反應 甚至讓免疫系統錯把 帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊 這樣副作用太大了 因此CD4免疫黏附素的Fc區域 會加入特定突變 讓它只保留延長藥物壽命的功能 而不會與淋巴球的Fc受體結合 以避免誘發免疫反應 但但但但 融合蛋白雖然超強
30:08 要做出來可一點都不簡單 不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好了 「融合」這件事得從最根本的設計圖 也就是DNA序列就先規劃好 我們體內的大部分蛋白質 都是細胞照著DNA上的指令一步步合成的 所以如果科學家想把蛋白A和蛋白B 接在一起 就得先把這兩段基因找出來 然後再「拼」成一段新的DNA 不過 如果你只是單純把兩段基因硬接起來 那失敗就是必然的 因為兩個蛋白會互相打架 摺疊錯亂、功能也全毀 這時就需要一個小幫手 連接子（Linker） 它的作用就像中間的彈性膠帶 讓兩邊的蛋白質能自由轉動互不干擾 最常見的設計是用多個甘胺酸（G） 和絲胺酸（S）組成的柔性小蛋白鏈
30:53 設計好這段DNA之後 我們就能把它放進細胞裡 讓細胞幫忙「代工」 製造出這個融合蛋白 接著 科學家會用層析、電泳等方法 把它純化出來 再一一檢查它 有沒有摺疊正確、功能是否完整 如果一切順利 這個人工設計的融合分子 就能像自然界的蛋白一樣穩定運作 一個全新的「人造分子兵器」就此誕生 CD4免疫黏附素問世之後 融合蛋白逐漸成為 生物製藥的重要平台之一 而且現在的融合蛋白 早就不只是「假受體＋Fc 區域」 這麼單純了 它已經跳脫模仿抗體的層次 成為真正能自由組裝 自由設計的生物積木 融合蛋白的強項就在於它能自由組裝 以抗體為骨架 我們可以接上任何想要的功能模組
31:39 創造出全新的藥物型態 一般的抗體只能「抓」 抓住特定靶點 但融合蛋白不只會抓 還能阻斷、傳遞、甚至調控訊號 功能模組加持下 讓它在藥物設計上 幾乎像是一個 分子級的鋼鐵蜘蛛人裝甲 一般來說 當我們選擇使用融合蛋白時 通常會期待它能發揮幾種關鍵效果 第一 療效協同 一款藥上面就能同時針對多個靶點作用 有機會提升治療反應率與持續時間 達到一藥多效的臨床價值 第二 減少用藥 原本需要兩到三種單株抗體 聯合使用的療法 也許只要一種融合蛋白就能搞定 這不僅能減少給藥次數 對病人來說 也有機會因為用藥減少而降低治療成本
32:25 這點真的非常重要 第三 降低毒性風險 經過良好設計的融合蛋白 可以做到更精準的局部活化 讓藥物只在目標區域發揮作用 減少副作用 OK 到這邊為止 我們大概了解融合蛋白是怎麼做出來的 也知道它的潛力有多厲害 那麼目前實際成效到底如何呢 2016年德國默克（Merck KGaA） 展開了一項全新的臨床試驗 主角是一款突破性的 雙功能融合蛋白Bintrafusp Alfa 這款藥物的厲害之處在於 它能同時封鎖PD-L1和TGF-β 兩條免疫抑制路徑 等於一邊拆掉癌細胞的偽裝 一邊解除它的防護罩 PD-L1我們之前介紹過好幾次
33:12 簡單來說 它就像是癌細胞身上的「偽裝良民證」 當PD-L1和免疫細胞上的PD-1受體結合時 就會讓免疫系統誤以為 這細胞是自己人啦 於是放過它 我們的策略就是用一個抗體 或抗體樣蛋白黏上去 把這張偽裝良民證封住 讓免疫系統能重新啟動 詳細可以點右上角的資訊卡來複習 但除了PD-L1 還有一位我們還沒提到的重要角色 它在癌症世界裡非常關鍵 一開始是我軍 後來卻被癌細胞收買、滲透 它就是轉化生長因子β 縮寫TGF-β 先說清楚啊 TGF-β原本就掌管著 細胞的生長、分化、凋亡 還負責調節免疫反應 在正常細胞或癌症早期 它會和細胞表面的TGFBR2受體結合
33:59 啟動一連串訊號 抑制細胞分裂、減緩腫瘤生長 但當癌症發展到後期 TGF-β和TGFBR2受體之間的合作 開始出問題 癌細胞表面的TGFBR2受體 可能突變或消失 TGF-β不但失去了原本的抑制作用 反而轉向幫癌細胞做事 它會讓細胞骨架重新排列 讓細胞變長、變軟、更有彈性 還能長出像觸手的「偽足」 一步一步向外移動 鑽進組織甚至進入血管 展開全身轉移 更糟的是 這時候的TGF-β還會壓抑免疫系統 讓T細胞和自然殺手細胞 變得不再有攻擊力 同時刺激新血管生成 幫腫瘤打通營養補給線 為了對抗這個內奸 默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡
34:46 加上了一個「TGF-β 陷阱（trap）」 就像1989年的CD4免疫黏附素 用假受體去騙HIV一樣 這個融合蛋白在體內循環時 會用它身上的陷阱 去捕捉並中和游離的TGF-β 讓它無法再跟腫瘤細胞 或免疫細胞表面的天然受體結合 從而鬆開了 那副壓抑了免疫系統的腳鐐 但 故事還沒完 我們之前提過 細胞之所以難纏 就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略 而近年我們發現 癌細胞的偽良民證至少就有兩張 其中 CD47是癌細胞的「別吃我」訊號 當它與巨噬細胞上的SIRPα結合時 會抑制吞噬反應 為此 總部位於台北的漢康生技 決定打造能同時對付
35:32 PD-L1、CD-47、TGF-β 三功能的生物藥HCB301 雖然三功能融合蛋白 聽起來只是再接一段蛋白就好 但實際上很不簡單 截至目前 全球都還沒有任何三功能抗體 或融合蛋白批准上市 在臨床階段的生物候選藥 也只佔了整個生物藥市場的1.6% 漢康生技透過自己開發的FBDB平台技術 製作出了三功能的生物藥HCB301 目前第一期臨床試驗 已經在美國、中國批准執行 免疫療法絕對是幫我們突破癌症的關鍵 我們也介紹過不少療法 但我們也知道癌症非常頑強 還有好幾道關卡我們無法攻克 但既然單株抗體在戰場上顯得單薄
36:19 我們就透過融合蛋白創造 擁有多種功能模組的無人機 融合蛋白強的不是個別的偵察或阻敵能力 而是一組可以客製化組裝的平台 能應付癌細胞的所有逃脫策略 Catch me if you can？ 融合蛋白就是 Can 未來癌症的治療戰場 也將從尋找唯一解 轉變成如何全方位圍剿癌細胞 避免任何的逃脫 在這一集我要完整揭露 那個讓癌細胞再也無法躲藏的秘訣 這將改變我們對付癌症的方法 如果說癌細胞是你身體裡的頭號通緝犯 那誰負責抓他 很多人第一時間會想到 化療 、 放療 這些外來的賞金獵人 但我們自己體內 就有一支全世界最強的警察部隊 也就是你的免疫系統 那問題來了既然警察那麼強 為什麼還會任由我們得癌症呢
37:06 因為癌細胞是個超級偽裝大師 有些癌細胞會偽造一張 良民證 騙過我們免疫系統的霹靂小組 但更高竿的是有些癌細胞 天生就掛著一張免查金牌 讓巡邏的員警連盤查都懶 直接略過 之前我們介紹過抗癌醫學界 如何撕掉那張偽造的良民證 就是使用大名鼎鼎的 免疫檢查點抑制劑 雖然成功救了不少人 但實際上的成功率 在某些癌症上卻只有兩到三成 本集感謝 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會的贊助 今天我們要來聊一個猛的 科學家們如今有了全新的思維 試圖突破免疫療法的瓶頸 這個最新的抗癌武器 究竟是如何揪出這些最會躲的癌細胞呢
37:52 要解答這個問題 我們得先快速複習一下 人類對抗癌症的武功進化史 最早我們練的是七傷拳 也就是化療 威力很強但專一性不高 殺敵一千 自損八百 副作用極大 後來我們學會了更精準的一陽指 也就是標靶藥物 能專門點中癌細胞的穴道 副作用小多了 但可惜的是癌細胞很會變 用藥一段時間就容易產生抗藥性 這點穴失靈了 直到本世紀我們終於領悟到 最強的武功是驅動我們體內的原力 也就是重新喚醒你的免疫系統 來對付癌細胞 這就是癌症免疫療法的時代 別小看你的免疫系統 你可能不知道就算你身體健康 平均每天還是會產生好幾千個癌細胞 之所以沒事就是因為我們的免疫系統
38:37 會進行免疫監測 像警察一樣在全身上下巡邏 看到癌細胞就立刻清除 但癌細胞之所以難纏 就在於它會發展出各種免疫逃脫策略 免疫系統裡有一批受過嚴格訓練的 T 細胞 他們是菁英組成的霹靂小組 負責執行最終的擊殺任務 癌細胞為了躲過追殺 會在自己身上貼一張偽良民證 叫做 程序性細胞死亡蛋白配體-1 縮寫 PD-L1 當 T 細胞來盤查時 T 細胞身上帶有一個具備 煞車功能的讀卡機 叫做 程序性細胞死亡蛋白受體-1 簡稱 PD-1 癌細胞的 PD-L1 一跟 T 細胞的 PD-1 對上 就等於是跟霹靂小組說自己人啦 T 細胞就真的會被唬住
39:22 放下武器走掉 轉換為科學術語來說 腫瘤細胞上會表現很多 可抑制免疫 T 細胞活性的分子 這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨 腫瘤細胞表現的這些分子 也等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號 這種免疫系統控制的樞紐機制 就被稱為免疫檢查點 而我們之前介紹的免疫檢查點抑制劑 就是一種能把癌細胞身上 那張偽造良民證撕掉的藥物 良民證一失效 T 細胞就能重新辨識出這是通緝犯 發動攻擊 目前免疫療法已成為很多 晚期癌症患者心目中最後一根救命繩 理由是他們的體能 可能無法負荷化療帶來的副作用 標靶藥物雖然有效 不過在用藥一段期間後 終究會出現抗藥性 而免疫檢查點抑制劑 卻有機會讓癌症獲得長期的控制
40:10 由於免疫檢查點抑制劑 是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤 所以有著毒性較低 並且治療耐受性較佳的優勢 對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者 也能獲得比起化療更長的存活期 以及較好的生活品質 但那麼好用的東西 在使用了幾年之後 卻仍然有些問題 第一項缺點就是藥費昂貴 雖然在台灣健保於 2019 年後 已有條件給付 但對多數人仍是沉重負擔 第二也是最關鍵的 那就是單獨使用時它的治療反應率並不高 在許多情況之下 大約只有 20 %到 30 %的患者有效 換句話說在這種情況下 將近有七到八成的機率是沒效的 而且治療反應又比較慢
40:55 必須等 2 至 3 個月才能看出效果 這種沒保證又得等的感覺 要是自己是患者那還真不好 為什麼會這樣呢 很簡單 因為這個方法的前提是 癌細胞得用偽良民證這一招才有效 如果它根本不屑用這招呢 想像一下整套免疫系統的 警察抓犯人流程其實是這樣運作的 首先 當癌細胞自然死亡或被攻擊後 會留下一些屍塊渣渣 這時候體內像清道夫兼巡邏員警的 巨噬細胞就會過來處理 巨噬細胞會撿起這些渣渣 也就是抗原 分析上面的特徵 比如說犯人都會戴一頂大草帽 接著巨噬細胞會把這個特徵 發布成通緝令 交給其他免疫細胞 去訓練我們剛剛提到的菁英霹靂小組 T 細胞 T 細胞學會辨認大草帽之後
41:41 就會出發去精準獵殺 所有戴著草帽的癌細胞 PD-1 、 PD-L1 的偽裝 是在最後一步 也就是 T 細胞要動手前 才喊刀下留人 我是好人 來騙過 T 細胞 但如果問題出在第一步呢 如果巡邏的警察巨噬細胞 從一開始就對癌細胞視而不見呢 這就是更高竿的癌細胞採用的策略 它們在細胞表面 大量表現一種叫做 CD47 的蛋白質 CD47 這個分子 就像一張刻著自己人別吃我的免死金牌 它會跟巨噬細胞表面的 接收器訊號調節蛋白 α 結合 當巨噬細胞看到這個訊號 就等於告訴它 喔這是正常細胞的渣渣不用理它 這樣巨噬細胞根本就沒機會知道 犯人戴著大草帽 於是癌細胞就大搖大擺地
42:27 從巡邏警察面前走過去 警察不但不抓它 甚至連發現罪犯的通緝令 都沒發出去 後面的 T 細胞霹靂小組 自然也就完全不知道有這個敵人的存在 這就解釋了 為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限 因為在很多案例中 敵人根本沒有進到 被霹靂小組追殺的階段 為了解決這個問題 科學家把目標轉向了這面免死金牌 開始開發能阻斷 CD47 的生物藥 但開發 CD47 藥物的路 可說是一波三折 這就像打造一把神兵利器 太強或太弱都不行 第一代藥物是強效的單株抗體 你可以想像成一個超強力膠帶 直接把癌細胞的免死金牌 CD47 整個封死
43:13 同時這個膠帶尾端還有一段蛋白質 IgG-Fc 這段蛋白質可以和免疫細胞上的 Fc 受體結合 就像一個貼標籤的小旗子 會吸引巨噬細胞過來大口吞噬 但問題來了 我們全身很多正常細胞 特別是血液裡的紅血球 它表面也有大量的 CD47 來保護自己 第一代藥物分不出來誰是敵是友 看到 CD47 就封 結果導致巨噬細胞 連我們健康的紅血球也一起攻擊吞噬 造成嚴重的貧血問題 這問題可嚴重了 這導致一些備受矚目的藥物 例如美國製藥公司吉立亞醫藥的 magrolimab 在 2024 年 2 月宣布停止開發 它原本是預期用來治療 急性骨髓性白血病的 單株抗體藥物 好 既然第一代太強
43:58 那第二代藥物就想辦法改弱一點 科學家不再用強效抗體 而是改用融合蛋白 這個融合蛋白其實就是 巨噬細胞身上那個接收器 SIRPα 的一部分 它一樣會去佔住 CD47 的位置 但結合力比較弱 特別是跟紅血球的 CD47 結合力 只有百分之一左右 安全性因此提高 像是輝瑞在 2021 年就花了 22.6 億美元 收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物 Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白 可以阻斷 CD47 的反應位置 但在輝瑞 2025 年 4 月 29 號公布的 最新研發進度報告上 TTI-621 已經悄悄消失 進到二期研究的 TTI-622
44:44 則是在 6 月 29 號研究狀態被改為已終止 原因是 無法招募到計畫數量的受試者 第二代也有個弱點 為了安全 它對癌細胞 CD47 的結合力 也跟著變弱了 導致藥效不夠理想 於是第三代藥物的目標誕生了 那就是我們能不能打造一個 只對癌細胞有超強結合力 但對紅血球幾乎沒反應的 完美武器 為此科學家搬出了一個超酷的篩選工具 噬菌體 也就是專門感染細菌的病毒 別緊張不是要把病毒打進體內 在這裡噬菌體是一個龐大的鑰匙庫 科學家可以透過基因改造 再加上 AI 的協助 就可以快速製造出數億乃至於數十億種 表面蛋白質結構都略有不同的 噬菌體模型 關於 AI 如何透過預測蛋白質結構
45:30 來加速藥物的開發 可以回來複習我們的這一集 接著他們把上億支長相各異的鑰匙庫 先拿去跟紅血球這個鎖頭試配 所有能打開紅血球鎖頭的鑰匙 哎唷 全部丟掉 剩下的鑰匙再拿去跟 癌細胞的鎖頭試配 從中找出結合力最強 開鎖最順暢的那一把神鑰 接著就是把這把神鑰的結構複製下來 大量生產 可能會從噬菌體上切下來 或是定序入選噬菌體的基因 找出最佳序列 再將這段序列放入其他表達載體中 例如細菌或是哺乳動物細胞中 來生產蛋白質 最後再接上一段能號召免疫系統 來攻擊的標籤蛋白 IgG-Fc 就大功告成了 目前這個領域的領先者之一 是美國的 ALX Oncology
46:16 他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗 但他們的標籤蛋白 使用的是不活化的 IgG1 無法有效吸引巨噬細胞 需要搭配其他藥物使用 而另一個值得關注的 是總部在台北的漢康生技 他們利用噬菌體平台 從上億個可能性中 篩選出了理想的融合蛋白 HCB101 同時他們選擇的標籤蛋白 IgG4 是巨噬細胞比較感興趣的類型 理論上能更有效地觸發吞噬作用 在臨床一期試驗中 就展現了單獨用藥 也能讓腫瘤顯著縮小的效果 因為它結合了前幾代藥物的優點 有人稱之為第 3.5 代藥物 值得期待的還有漢康生技的 FBDB 平台技術 這項技術可以將多個融合蛋白串在一起
47:01 例如把能攻擊 CD47 、 PD-L1 的融合蛋白 還有能夠調整腫瘤微環境 活化巨噬細胞與 T 細胞的融合蛋白 給接在一起 讓這些武器能達到 1 + 1 + 1 遠大於 3 的效果 多管齊下攻擊腫瘤細胞 從撕掉偽良民證的 PD-L1 抑制劑 到破解免死金牌的 CD47 藥物 再到利用 AI 和噬菌體平台 設計出越來越精準的千里追魂香 對我們來說 最棒的好消息 莫過於這些免疫療法 從沒有停下改進的腳步 科學家們正一步步克服 反應率不足 、 副作用等等的缺點 這些努力都為癌症的長期控制 甚至治癒帶來了更多的希望 請問最強的抗癌方法是什麼 當然是維持健康生活跟環境啊 從一開始就不要得癌症
47:47 但假若不幸罹癌 那麼免疫療法 肯定是呼聲最高的除癌方法之一 雖然化療 手術 仍然是現在最常見的癌症治療手段 但免疫療法 有的能讓你不用開刀 有的副作用超低 有的還能治療躲在難纏地點的癌細胞 比如腦癌 我們介紹過的CAR-T呢 是討伐癌細胞勇者隊伍中 實力特別堅強的一位 因為他一出道 就攻克了超級難纏的血癌 掌聲鼓勵一下 我說個好消息 那就是CAR-T終於升級到了 2.0 版 不但開始克服以往 只能治療血癌的限制 甚至還研發出新方法 像施展煉金術一樣 把人體轉變成 能自行源源不絕煉成CAR-T的兵工廠 真正做到 「自己的腫瘤自己救」 終於癌症要被我們攻克了嗎
48:38 我們先快速複習一下 CAR-T的強大跟弱點 CAR-T呢 是一種活的藥 這 T 啊指的是 T 細胞 這是一種會攻擊細菌 病毒跟癌細胞的免疫細胞 就像身體裡 一支有強大殲敵能力的軍隊 研究者呢 以人工合成一段 DNA 植入 T 細胞中 命令 T 細胞在表面 長出特殊的蛋白質分子 這個蛋白質叫做 「嵌合抗原受體」 縮寫是 CAR CAR 呢 能強化 T 細胞窮追猛打癌細胞的能力 我們可以理解成 我們通過人工方式 讓 T 細胞長出了導航裝置 能自動鎖定並且獵殺癌細胞 關於CAR-T療法詳細的 介紹可以點這支影片來看看 但是我們第一次介紹CAR-T的時候 它只能治療特定種類的血液跟淋巴癌症
49:24 例如瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 急性淋巴性白血病等等 而且治療後還是有復發風險 用途大大受限 這為什麼CAR-T會被掐住脖子呢 我們知道 癌症可以區分成實體腫瘤 跟非實體腫瘤兩大類 實體腫瘤也稱作固態腫瘤 指的像是乳癌 肺癌 大腸癌 惡性腦瘤等等 會在器官裡 長出團塊狀腫瘤的各種癌症 非實體腫瘤則相反 癌細胞不會聚集成一顆腫瘤 而是順著血管或淋巴管四處流竄 因此也叫做非固態腫瘤 血液跟淋巴癌症就屬於這一類 實體腫瘤的病人 佔了全體癌症患者超過九成啊 無法治療這一大塊病人 是CAR-T最大的弱點 CAR-T之所以失效 關鍵原因之一是
50:10 T 細胞即使辛辛苦苦攻進了腫瘤 卻會因為腫瘤裡面既缺氧又缺營養 還有癌細胞分泌的各種化學物質 都會抑制 T 細胞的活性 這就像特種部隊 好不容易殺進恐怖分子的大本營 卻掉進毒瓦斯陷阱 變得癱瘓無力 為了克服腫瘤內部微環境 造成的CAR-T細胞弱化和活性耗竭 科學家絞盡腦汁嘗試了許多對策 一直到去年 終於陸續傳出好消息 為了強化CAR-T細胞的續航力 研究者的做法呢 細分有 8～10 種之多 我們挑出其中進展相對快的一些方法 簡略歸納為三類 第一類是讓 T 細胞上的 CAR 蛋白質 除了有追蹤功能之外
50:55 另外再嵌入一個蛋白質區塊 這個區塊呢 稱為 「共刺激區域」 它的功用呢 是在 CAR 接觸到癌細胞的時候 同時像扣下扳機一樣 觸發 T 細胞內部的訊息傳遞程序 增強 T 細胞的活性 第二類是 讓CAR-T 能自己分泌特定類型的細胞激素 科學家常採用的是介白素 縮寫是 IL 介白素是能刺激免疫細胞活性的 一系列化合物 研究者修改了 T 細胞的基因 目的是讓CAR-T在一邊作戰的時候 還能一邊分泌出一些成分 給自己加油打氣 比如說 IL-15 、 IL-23 也可以說 這就像是讓 T 細胞自帶蠻牛啊 延長它們衝鋒陷陣的時間 第三類呢 是用現有的療法搭配CAR-T 等於是找其他幫手來協助CAR-T細胞
51:42 這是相對比較便利 又能產生一定效果的辦法 比如說 給病人注射 「免疫檢查點抑制劑」 簡單來說 這類藥品 能關掉身體 原本用來抑制 T 細胞異常活動的剎車 提升 T 細胞對癌細胞的攻擊力 或者是呢 也可以從血管 注射類似介白素的化合物 讓體內CAR-T細胞的活動時間變長 不過要很小心 因為細胞激素既是藥也是毒啊 如果劑量沒拿捏好 就會釀成一場免疫風暴災難 經過這種種努力 現在的最新進展是 CAR-T終於 成功跨出殲滅實體腫瘤的一步了 2024年3月 《Nature Medicine》上 發佈了新型CAR-T的 第一期人體臨床試驗結果 共有 65 位病人參加 他們都罹患高度惡性 的神經膠質細胞瘤 這是一類會快速增殖
52:28 又容易復發的腦和脊髓腫瘤 惡名昭彰的腦部神經膠質母細胞瘤 就是這類癌症的一員啊 而且 這群患者先前都已經接受過其他治療 但又復發了 換句話說 都是治療難度很高的病人 研究團隊設計了一款CAR-T細胞 鎖定的最終目標 是癌細胞表面的特定抗原分子 而且團隊加了一些巧思 在 CAR 蛋白質上面 添加了一個結構變異位置 讓 CAR 能 「咬」 抗原咬的更緊 同時他們也插進了一個共刺激區塊 讓 CAR 不但是導航器 還能按鈕發動一連串下游反應 激發 T 細胞的活性 通過這樣雙管齊下的做法 完成CAR-T療程的病人中呢 有一半左右的病情維持穩定 或腫瘤有縮小 對於這類高度惡性病人來說 已經是相當好的成果
53:13 到了 2024 年 7 月 美國哈佛大學醫學院 和丹娜-法伯癌症研究所的聯合團隊呢 也開發出新的細胞技術 發表在 《Nature Biotechnology》 上 他們把這套方法命名為CAR-Enhancer 顧名思義 就是提升CAR-T細胞續航力的技術 CAR-Enhancer的核心概念 簡單來說呢 是在注射CAR-T細胞的時候 一併把一種人工合成的蛋白質分子 打進體內 這種分子是弱化版本的介白素 IL-2 跟多發性骨髓瘤細胞表面抗原的融合體 IL-2 經過弱化 最不至於引起強烈的細胞激素風暴 但同時又保有足夠的能力對CAR-T細胞 發揮作用 激發 T 細胞的活力 團隊先用 取自人身上的腫瘤細胞株做測試
53:58 初步印證了 CAR-Enhancer能強化 CAR-T的攻擊效果 接著呢再進行小鼠試驗 在注射CAR-T細胞的一個月 或更長時間之後 解剖小鼠 他們發現 使用CAR-Enhancer的實驗組小鼠 他們的脾臟跟骨髓內 都還有不少的CAR-T細胞留存 而只單獨注射CAR-T的對照組呢 體內的CAR-T細胞則消失到幾乎看不見 這證實了CAR-Enhancer的確有效果 CAR-Enhancer的概念 或許也有希望能對抗長在器官的腫瘤 不過這方法還有一個更重要的貢獻 就是為解決CAR-T治療後復發的問題 打開了一扇門 現在的CAR-T療法十分昂貴 但即便如此 就跟手術 放射線 化學治療一樣
54:45 CAR-T治療後無法保證不會復發 每種癌症的復發風險有落差 例如 B 細胞急性淋巴性白血病的病人 有 40% 到 60% 的病人呢 會在一年內復發 另一個例子 CAR-Enhancer研究 的作者之一洛希迪安就估計 CAR-T幾乎對 100% 的 多發性骨髓瘤患者呢 都能生效 病情很快就明顯好轉 但但但但但 其中一半左右的人 會在一到兩年內復發 洛希迪安指出 癌症復發是因為打進體內的CAR-T細胞 在清掃完癌細胞之後 哎 找不到可以攻擊的敵人了 那就會自然的停止動作 但事實上 腫瘤細胞並沒有徹底被根除 總有一點點殘存下來 看準CAR-T消失無蹤的空窗期 又捲土重來 打個比方 這就跟使用抗生素殺菌
55:31 萬一沒殺乾淨就有機會 養出超強抗藥性細菌很像 換句話說 病人的CAR-T治療後復發的棘手情況 其實跟 CAR-T細胞欠缺續航力 是一體兩面的問題 如果能想辦法讓CAR-T活久一點 只要一察覺到風吹草動 馬上再對死灰復燃的癌細胞發動攻擊 就可以降低腫瘤復發的風險 CAR-Enhancer就是這種思維的產品 它並用 IL-2 跟腫瘤抗原持續刺激 CAR-T細胞 能在細胞群裡形成某種形式的記憶 病人如果又發現癌細胞出現 只要再注射一次CAR-Enhancer製劑 就能重新喚醒一批CAR-T軍隊 及時趕赴戰場殺敵 不過CAR-Enhancer跟其他採取不同策略 延長CAR-T細胞活力的新療法 大多數都還在初步階段
56:17 還需要更多的時間才能印證有沒有效 除了腫瘤復發 CAR-T療法還有一個更現實的問題 早期的CAR-T藥價 高達新臺幣 1200 ～ 1500 萬元 雖然現在已經下跌了 但還是要花 800 ～ 1000 萬元 如果病人不符合健保給付條件 可能要賣房子才做得起 治病還得先看荷包夠不夠深 CAR-T之所以昂貴 是因為從 抽血 分離出 T 細胞 植入基因 到放進培養槽擴增細胞數量 這一整套的製程既複雜又冗長 如果 我是說如果 能把整條生產線移進身體裡 由病人製造自己需要的 活跳跳CAR-T細胞 完全不必再從體外注射活細胞的話 欸 這貴到不行的問題不就迎刃而解了嗎 這可不是做白日夢啊
57:03 事實上 2024 年 9 月發表在 《Nature Reviews Drug Discovery》 的評論文章 已經明確指出了這個可能性 而且一一點名 世界上已經有哪些研究團隊和企業 取得初步成果 要實現自己的腫瘤自己救 最關鍵之處就是如何不抽血 也能把CAR基因 「種」 進人體免疫細胞裡 現在至少有兩種方式已經在進行試驗 第一種是使用病毒作為CAR基因的載體 你知道嗎 在自然界 有一部分病毒不但能侵入細胞 而且還能把自己的遺傳訊息 嵌入到宿主細胞的 DNA 裡 這種能力呢 叫做反轉錄 科學家利用人工改造過的反轉錄病毒 將CAR基因帶進 T 細胞 把弱雞變成大肌肌
57:49 啊不是 是強壯的CAR-T細胞 現在已經有好幾家新創公司 正在研發病毒載體技術 例如 Interius BioTherapeutics Kelonia Therapeutics 跟 Umoja Biopharma 等公司 就是使用改造過的病毒 在病人身體裡建造CAR-T生產線 最新進展是 其中的 Interius 和 Umoja 兩家企業 已經在招募志願者 準備進行第一期人體臨床試驗 而第二種把基因訊息送進細胞的方法 相信你已經耳熟能詳 就是利用跟 mRNA 疫苗類似的方式 把能轉譯出CAR蛋白質的 mRNA 分子 送進體內 為了保護這些脆弱的 mRNA 不被分解 研究者將它們包裹在脂質微粒裡 注射進身體裡 便能一邊躲過免疫系統 對外來物的偵測 一邊護送 mRNA 穿過細胞膜
58:36 T 細胞收到這些訊息之後 會誤以為是自己產生的基因指令 就會按照指示製造出CAR蛋白質 現在也有生技公司正在研發這種 體內CAR-T技術 像是 Capstan Therapeutics 跟 Orbital Therapeutics 理論上製造製脂質微粒的成本 會比前一種方式 也就是生產反轉錄病毒來得更低 因此藥費可能會更便宜 不過用這種方式做出來的CAR-T 只是像超人力霸王那樣暫時變身 mRNA 分子耗盡後 免疫功能就會慢慢打回原形 不像病毒把基因嵌進 DNA 內 能發揮長期的效果 從近一年的新進展看來 CAR-T仍然是被寄予厚望的療法 科學家想方設法 全力突破CAR-T對實體腫瘤無效 續航力不夠 還有治療後會復發的障礙
59:22 接下來會前進到什麼程度 2024年的諾貝爾獎有夠狂 連化學獎也頒給AI 原因呢 是因為AI在蛋白質結構預測上的突破 得主之一的哈薩比斯 甚至大膽預言 如果用 AI 設計藥物可行 人類應該可以在未來的10～20年內 治癒大部分疾病 這麼大膽的預言 若要成真 除了開發出AlphaFold的 Google DeepMind 我們也可以寄望另一位得獎人 化學家大衛．貝克 他使用完全不同的方法 開發出另一套工具 甚至能做到AlphaFold做不到的事 也就是說 我們早就有不只一種方法 可以讓AI預測蛋白質 等等 AI 進步那麼快 真的可以嗎 AI 真的會成為人類的長生不老藥嗎
1:00:12 化學獎得主哈薩比斯 來頭不小 因為他就是AlphaFold之父 他敢這麼說 當然跟AlphaFold 掀起的生物學革命有關 在諾貝爾化學獎公布的兩個禮拜前 我們剛好做了一集節目在聊AlphaFold 嗯 某種程度來說 也算是成功預測到諾獎了 大家看完這一集 也可以回頭來複習 AlphaFold 為什麼那麼強大 AlphaFold的「Fold」 是摺疊的意思 蛋白質在細胞內剛生成的時候 是一條由多個胺基酸分子 串成的長鏈 接著會在極短時間內 像摺紙般捲曲 扭折成特定的立體形狀 AlphaFold是Google DeepMind的產品 能用深度學習的技術 預測任何一個蛋白質序列 摺疊起來會長成什麼三維構造 影響了整個醫藥領域
1:00:59 最新推出的AlphaFold 3 甚至能進一步預測各種生物分子 像是DNA、RNA 和其他化學分子怎樣和蛋白質結合 為研發新藥開拓了一條大路 但是 AlphaFold並不是一枝獨秀喔 AlphaFold系列 能計算從一維序列到三維構造的 「順向」預測 不過 2024 年諾貝爾化學獎 另一位得主貝克他更厲害 他開發出的工具竟然能「逆向」工程 只要指定好想要什麼長相 具備什麼機能的蛋白質 就能直接逆推它的胺基酸序列 再來就能設計一段DNA或mRNA 進而量產這種具有特定功能的蛋白質 這就像是厲害的主廚 你隨便跟他描述一道 你曾經吃過的菜餚 有多香、多好吃
1:01:45 他就知道那道菜是什麼 接著還把食譜鉅細彌遺地寫出來 從要備什麼料 到撒幾顆鹽巴 他都一清二楚 而一旦能自由訂製蛋白質 我們距離克服各種難纏疾病 將縮短一大段路 例如設計出精準鎖定癌細胞的抗體 專一殺死細菌和病毒的蛋白質藥品 甚至還可以做出各種工業用酵素 把又貴又污染環境的製程 變得便宜又乾淨 2024年的諾貝爾化學獎 哈薩比斯和瓊珀 因為 AlphaFold 而共同得到一半獎金 貝克則是一人就拿下一半 可見評委會對他的成就評價相當高 貝克是由生物背景 跨界到電腦領域的先驅之一 在1980～1990年代 這樣義無反顧衝出舒適圈的科學家
1:02:32 很罕見 1997年 那時候的電腦算力遠不及現在 他和研究團隊 就已經提出 用電腦程式計算 蛋白質三維構造的原始模型 到2004年 貝克團隊正式發表一套 叫Rosetta的軟體 一款強大的設計蛋白質工具雛形誕生了 Rosetta誕生時 貝克就融進了「設計蛋白質」的理念 這款演算法從能量的觀點出發 所謂能量 指的是分子內部原子間的 拒斥力和吸引力 你想 一個蛋白質分子的能量若很高 吸引或排斥力很強 結構一定會不穩定 會自發地改變構形 直到它變成能量相對低的結構 才會停止變化 但雖然Rosetta能利用能量假設
1:03:19 評估一個三維構造是否穩定 但在介紹AlphaFold的時候 我們也提過 計算蛋白質結構的最大瓶頸 在於工作量 光是一個有100個胺基酸的蛋白質 就算你的電腦 一秒可以計算1兆種可能結構好了 要計算出所有摺疊結構 各自有多少能量 所需要的時間 還是遠遠超過宇宙壽命的時間 因此用窮舉法硬算 根本不切實際 貝克團隊想出一個取巧的辦法 就是湊答案 先把胺基酸鏈 跟其他已知的蛋白質序列 互相比對 找出全部或局部序列 相似到一定程度以上的蛋白質 並且標記出每個蛋白質的胺基酸之間 彼此的對應關係 藉此省下一些時間 這個步驟就叫湊答案 哦不是
1:04:04 這叫作多序列比對 縮寫MSA 而這些用來參考的蛋白質結構 則來自專門收錄蛋白質三維結構的 全球資料庫PDB 有多序列比對還不夠 他們下一步將胺基酸鏈切成很多段 每一段分別從已知的蛋白質三維結構裡 「借來」對應區域的扭折角度 再把這些已經有粗略立體形狀的片段 組合起來 換句話說 貝克團隊 就是把原本超耗工耗時的窮舉過程 轉變成拼積木 隨著計算的折角數目下降 所需的時間自然大幅減少 團隊同時引進蒙地卡羅模擬法 簡單來說 就是先隨機產生拼湊蛋白質片段的方式 跟微調胺基酸旋轉角 但是只選擇可能性最高的幾個方向來扭折
1:04:53 這種方法能同時兼顧答案的正確性 並且縮短運算時間 是利用機率統計提升效率的方法 在 Rosetta 問世的十多年裡 不斷蛻變改版 過程中還有一些非常有趣的故事 例如他們曾經衍生出一個專案 Rosetta@home 號召志願者 把個人電腦的閒置時間捐出來 用團結力量大的方式 來突破算力不足的問題 貝克團隊甚至推出一款 蛋白質摺疊線上遊戲 Foldit 讓玩家們協助破解蛋白質三維結構 甚至從無到有設計蛋白質 堪稱號召群眾響應公民科學的典範 時間來到2018年 第一代AlphaFold橫空出世 給蛋白質研究領域投下震撼彈 也刺激Rosetta發生跳躍式的進化
1:05:38 簡略來說 AlphaFold的作法 是從已知的大量三維結構裡 去學習哪些胺基酸 和哪些分子基團會靠在一起 還有用什麼角度和距離靠在一起 打個比方 就有點像是把一大疊的棋譜丟給機器 訓練出會下圍棋的AI 剛好就是 DeepMind 做過的事 Rosetta的進化版本 RoseTTAFold 有樣學樣 拿資料庫PDB裡 已知的三維結構當訓練材料 借鏡AlphaFold的部分演算法 打造出獨門技巧「三軌神經網路」 所謂的三軌 指的是多序列比對 胺基酸彼此間的距離 還有原子間的相對座標位置 三管齊下訓練AI 和辨識蛋白質立體構造的特徵 使用者餵入胺基酸序列後
1:06:23 RoseTTAFold不會一次預測完整條序列 而是仿效Rosetta的拼積木的作法 分一小段、一小段 來猜測每個片段的三維構形 接著在虛擬空間中 一塊一塊連接起來 並評估彼此的相對距離和角度 最後整合成完整的立體構造 這份公開RoseTTAFold 計算原理的研究報告 登上了2021年8月《Science》的封面 並且 RoseTTAFold和AlphaFold 2 都參加了2020年的第14屆CASP大賽 CASP是每兩年舉辦一次的國際賽事 參加的各國隊伍會拿到一組蛋白質序列 比賽誰預測立體結構最準確 結果雖然 RoseTTAFold 在這次的賽事中輸給了AlphaFold 2 不過也印證了 RoseTTAFold
1:07:10 這套AI工具確實可行 時間轉眼來到新一代的AI時刻 貝克團隊下一個靈感來源 是AI生圖工具 不論是DALL-E還是Midjourney 使用者不必有高強的畫技或程式功力 只要輸入風格、場景等關鍵字 就能畫出漂漂亮亮的圖像 這貝克團隊心想 如果設計蛋白質也能那麼方便 那不就太棒了嗎 於是 他們將 RoseTTAFold 串接上強大的擴散模型 diffusion model 2023年在《Nature》上 宣告最新版的RFdiffusion誕生 擴散模型可以理解成是一種 在短時間內生成大量原子座標的方法 涵蓋眾多可能發生的三維構造 接著再篩掉發生機率極低的預測結果 打個比方 這就像是AI
1:07:55 能夠先產生龐雜的大量訊息 接著不斷剔除掉資訊噪音 最後浮現出一隻狗的圖像 這種做法 成功地設計出具有複雜結構的蛋白質 根據試驗結果 長度小於600個胺基酸的蛋白質 已經難不倒 RFdiffusion 了 大大拓寬了活用技術的範圍 除了融入擴散模型 RFdiffusion的另一大特色 就是能透過關鍵字來命令AI 以輸入想要什麼功能的蛋白質為起點 一路逆推回該合成什麼胺基酸序列 打通了逆向工程的路徑 最讓人期待的是 RFdiffusion不是紙上談兵喔 而是已經實際用來設計 具有醫療用途的蛋白質 早在2003年
1:08:40 那時候 RFdiffusion 還沒有問世 貝克的團隊就已經曾創造出一個 自然界不存在的蛋白質 命名為Top7 這個長度為93個胺基酸的小型蛋白質 雖然沒有實質的生物功能 卻是重要的里程碑 揭示創造蛋白質是辦得到的 接著到了2008年 團隊打造出人造酵素 能真正催化一種 叫逆醛醇縮合的化學反應 人類開始有能力自行創造 擁有生物功能的蛋白質 最新的成果 是使用RFdiffusion來設計抗體 成果在2024年3月 已先發布在bioRxiv 正等待同儕審查 能設計抗體這件事 對生醫產業來說非常重要 抗體能像導彈一樣 準確攻擊致病的不正常蛋白質
1:09:26 因此成為治療像是癌症、阿茲海默症 自體免疫疾病等等的利器 目前已有超過160種抗體療法 估計未來5年全球市場規模 會達到4450億美元 相當於新臺幣14兆元左右 可是抗體要能跟目標結合 這就像鑰匙跟鎖要湊成一對 需要有對應的特定結構 但是這塊結構因為形狀變化多端 導致以往很難用AI建模 來猜測它的三維構形 為了突破這個瓶頸 研究團隊拿現有的抗體資料 來訓練RFdiffusion 最後訓練出一套 擅長處理抗體結構的工具 他們用AI設計出數千個抗體 目標涵蓋流行性感冒、新冠病毒 呼吸道融合病毒 和會引起腸炎的困難梭狀桿菌等病原體
1:10:12 也測試了癌症的藥物標靶 想要印證人造抗體 是不是能有效地跟目標結合在一起 實驗結果是 大約每100種設計裡 只有一種能生效 也就是只有1％的成功率 不過即使如此 《Nature》的報導文章 仍然給予很高的評價 下的標題是「具有里程碑意義的時刻」 因為他們看重的是接下來的潛力 現在 世界上設計蛋白質的風潮 正遍地開花 過去一年裡 已經至少有五場蛋白質設計的競賽 其中有些是私人企業舉辦 有些是非營利組織舉辦 目的都是廣發武林帖 號召各路好漢 來設計出能解決特定問題的蛋白質 比如國際科學組織 Align to Innovate 的比賽 邀集參賽者設計一種分解澱粉的酵素
1:10:59 而加拿大一家生物技術公司 Liberum Bio和學術界合作 邀請參加者重新設計一種 現在廣泛用於純化蛋白質的植物病毒酶 提高生產效率 瑞士一家生技公司Adaptyv Bio 則是徵求能吸附到 人類的表皮生長因子受體（EGFR）上的 蛋白質分子 這個EGFR 是一種位在細胞膜表面的蛋白質 許多癌症都有EGFR過度表現的狀況 是有效的癌症藥物標靶 更有趣的是美國德州大學奧斯汀分校 旗下組織BioML Society辦的比賽 今年他們把設計蛋白質 和現有的療法融合在一起 邀請參賽者設計的是CAR-T細胞 用來追蹤癌細胞表面抗原的蛋白質區塊 目的是找到強化CAR-T治療的方法
1:11:46 CAR-T療法是一種利用人體免疫細胞 精準獵殺惡性腫瘤的治療方式 詳細的介紹 可以點開之前的影片來看一下 沒錯 AI工具不只能設計抗體 或許哪天只要人類想得出來的蛋白質 AI都能幫你做出來 人類正在從以前順向 被動的了解大自然現存的蛋白質結構 一路走到現在 能夠逆向、按照自己的需求 來隨心所欲設計 原本不存在的新型蛋白質 這不但是生醫科技的一大進步 也為對抗疾病這場永恆的戰爭 捎來更多勝算 或許人類與AI攜手 掌握所有生命祕密的未來 已經不遠了
